201912. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridin-karbonsav-észter előállítására
3 HU 201 912 B 4 koholos közegben dolgozhatunk. A reakciót tág hőmérséklet-tartományok között végezhetjük el. Általában -10 és 120 ‘C közötti hőmérsékleten, előnyösen 5-100 *C- on, különösen előnyösen 25-80 *C-on dolgozhatunk. A reakcióidő - a hőmérséklettől függően - 12-60 óra, előnyösen 25-55 óra. A reakció általában 36 óra alatt magas kitermeléssel lejátszódik. Az eljárás előnyös kiviteli alakja szerint 1 mól (IIA) képletű vegyülct mctil-alkoholos szuszpencziójához 3 mól acetecetsav-metil-észtcrt, majd 1 mól 3-amino-krotonsav-metil-észtert adunk. A reakcióelegyct 36 órán át forraljuk. Eljárhatunk oly módon is, hogy a (IIA) képletű vegyülctet izolálás nélkül ugyanabban a berendezésben alakítjuk át a fentiekben leírt valamely módszerrel nifedipinné. A reakció lejátszódása után a nifedipint a reakcióelcgyből igen egyszerű módszerekkel izolálhatjuk. A reakcióclcgy lehűtése után kiváló nifedipint szűrjük, ecetsavban melegen oldva vízzel kicsapjuk, szűrjük, mossuk, majd szárítjuk. A termék a gyógyszerkönyvi előírásoknak megfelelő tisztaságú, átkristályosításra nincs szükség. A találmányunk tárgyát képező eljárás másik foganatosítási módja szerint kiindulási anyagként a (II) általános képletű vegyülctck szűkebb körét képező, R helyén (b) képletű csoportot tartalmazó és n = 1 értéknek megfelelő GIB) képletű l-(2’-nitro-fenil)-N,N’-bisz(2’-nitro-fcnil-metilén)-metán-diamint alkalmazunk. Az eljárást a G-reakciósémán mutatjuk be. A reakció során 1 mól GIB) képletű vegyületet 5 mól acetecetsav-metil-észterrel és 1 mól (IV) általános képletű 3-amino-krotonsav-metil-észtcrrcl reagáltatok. Utóbbi vegyületet acctecctsav-mctil-észterből és ammóniából in situ is képezhetjük. E célra vizes ammónium-hidroxidot vagy ammónia tartalmú metil-alkoholt alkalmazhatunk. A reakciót inert oldószerben vagy oldószer-elegyben hajthatjuk végre. Reakcióközegként a felhasznált kiindulási anyagokkal az adott reakciókörülmények között reakcióba nem lépő oldószereket alkalmazhatunk. Inert oldószerként a (IIA) képletű vegyület reagáltatása kapcsán felsorolt oldószereket alkalmazhatjuk. Eljárásunk előnyös kiviteli módja szerint metil-alkoholos közegben dolgozhatunk, A reakciót tág hőmérséklet-tartományban hajthatjuk végre. Általában -10 ‘C és 120 *C közötti hőmérsékleten, előnyösen 5-100 ‘C-on, különösen előnyösen 25-80 'C-on dolgozhatunk. A reakcióidő - a hőmérséklettől függően^-.12-6ú á:a, előnyösen-25- 55 óra. A reakció általában 36-40 onfálált magas kitermeléssel lejátszódik. Eljárhatunk oly módon is, hogy a (IIB) képletű vegyületet izolálás nélkül ugyanabban a berendezésben alakítjuk nifedipinné. A reakció lejátszódása után a nifedipint a reakcióból egyszerűen izolálhatjuk. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a kiváló nifedipint szűrjük, mossuk, majd szárítjuk. Előnyös feldolgozási módszer szerint a kiváló nifedipint az elkülönítés során ecetsavban melegen oldjuk, majd vízzel kicsapjuk. A kapott nifedipin a gyógyszeripar követelményeinek megfelelő tisztaságú, átkristályosításra nincs szükség. A találmányunk tárgyát képező eljárás további foganatosítási módja szerint kiindulási anyagként R helyén hidrogénatomot tartalmazó és n = 3 értéknek megfelelő (II) általános képletű vegyületet, azaz a (IIC) képletű trimer és monomer formában egyaránt létező 2-nitrobcnzaldimint alkalmazzuk. Az eljárást a H-reakciósémán mutatjuk be. 1 mól GIC) képletű vegyületet 6 mól acetecetsav-metil-észterrel reagáltatok. À reakciót az alkalmazott reakciókörülmények között a felhasznált kiindulási anyagokkal reakcióba nem lépő inert oldószerben vagy oldószer-elegyben hajthatjuk végre. Reakcióközegként a (IIA) általános képletű vegyületek reagáltatása kapcsán felsorolt inert oldószerek alkalmazhatók, különösen előnyösen meül-alkoholos közegben dolgozhatunk. A reakciót tág hőmérséklet-tartományban hajthatjuk végre. Általában -10 ‘C és 120 ‘C közötti hőmérsékleten, előnyösen 5-10 ‘C-on, különösen előnyösen 25-80 ‘Ólon dolgozhatunk. A reakcióidő általában az alkalmazott hőmérséklettől függ. A reakcióidő általában 12-60 óra, előnyösen 25-55 óra, célszerűen 36-50 óra. Eljárhatunk oly módon is, hogy a (IIC) képletű vegyületet izolálás nélkül, ugyanabban a berendezésben alakítjuk nifedipinné. Akapott nifedipint a reakcióclcgyből egyszerűen izolálhatjuk. A termék kinyerése a rcakcióclcgy lehűlése, a nifedipin szűréssel vagy ccntrifugálással történő elkülönítése vagy ecetsavból vízzel történő átcsapása és mosása, szárítása útján történhet. A kapott nifedipin a gyógyszerkönyvi követelményeket kielégítő minőségű, átkristályosításra nincs szükség. A kiindulási anyagként felhasznált G0 általános képletű vegyületek az irodalomban le nem írt új anyagok. A (10 általános képletű kiindulási anyagok oly módon állíthatók elő, hogy a 2-nitro-benzaldehidet a) olyan (II) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben n értéke I és R jelentése (a) képletű csoport, valamely ammónium-alkanoáttal - előnyösen ammónium-acetáttal - és metil-alkohollal rcagáltatjuk; vagy b) olyan G0 általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben n értéke 1 és R jelentése (b) képletű csoport, inert oldószerben valamely ammónium-alkanoáttal - előnyösen ammónium-acetáttal - vagy ammónium-hidroxiddal rcagáltatjuk; vagy c) olyan (II) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben n értéke 3 és R jelentése hidrogénatom, inert oldószerben ammóniával reagáltatok; majd az ily módon kapott (II) általános képletű vegyületet kívánt esetben a reakcióelegyből kinyerjük. A G0 általános képletű kiindulási anyagok előállítását a 232 000 számú magyar szabadalmi leírásunkban ismertettük. A találmányunk szerinti eljárás előnyeit az alábbiakban foglalhatjuk össze: Az ismert módszerek közül a nem Hantzsch-típusú eljárásoknál - amelyek során a béta-keto-karbonsavészterek mellett még a költségesebb enamino-karbonsav-észtereket is alkalmazzák - a felhasznált összes észter mennyiségének pontosan felét teszi ki a drágább enamino-karbonsav-észter. így a 192 546 lsz. magyar szabadalmi leírásban ismertetett eljárás során 1 mól acet-ecetsav-metil-észterrcl vonatkoztatva 1 mól 3-amino-krotonsav-metilésztert alkalmaznak. Ezzel szemben a találmányunk tárgyát képező eljárás során enamino-karbonsav-észtereket (3-amino-kroton-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
