201912. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridin-karbonsav-észter előállítására
5 HU 201 912 B 6 sav-metil-észter) vagy egyáltalán nem alkalmazunk [(IIC) képlctú kiindulási anyag esetén] vagy ennek mennyisége az összes észter mennyiségnek csupán egyhatod része [(IIB) képlctú kiindulási anyag] vagy egynegyed része [(HA) képlctú kiindulási anyag alkalmazása esetén]. Eljárásunk további előnye a rövidebb reakcióidő. A192 546 sz. magyar szabadalom szerinti eljárás során a szintézis első lépésében az ilidén-származék előállítására 16 órára van szükség, míg a jelen bejelentés szerinti eljárás kiindulási anyaga - a (II) általános képlctú vegyület, különösen a G- és F-reakcióséma szerinti módon- lényegesen gyorsabban, kb. 7 óra alatt gyakorlatilag kvantitatívon képződik. Ez a berendezések és az üzem lényegesen jobb kapacitás-kihasználását teszi lehetővé és gazdaságosabb üzemmenetet biztosít. A (II) általános képlctú vegyületek nifedipinné történő átalakítása hozzávetőlegesen ugyanannyi időt vesz igénybe, mint a 192 546 lsz. magyar szabadalmi leírás során az „ilidén” közbenső termék továbbalakítása. Az eljársunkkal előállított termék szennyezéstől mentes, így a gyógyszertermékekkel szemben támasztott magas tisztasági követelményeknek megfelel. A védeni kívánt eljárással előállított nifedipin minősége felülmúlja az ismert eljárásokkal készített termékekét és mind az egyes szennyezések mind az összszennyezés mennyisége tekintetében megfelel a legkorszerűbb gyógyszerkönyvek - USP XXII és Eur. Ph. 2 - minőségi előírásainak és követelményeinek. Meglepő és ezért a szakember számára nem volt előrelátható, hogy a találmányunk szerinti új szintézis-út- annak nyilvánvalóan bonyolult reakció-mechanizmusa ellenére - ilyen magas kitermeléssel, kitúnő minőségben, a gyógyászatban külön kristályosítási műveletek nélkül felhasználható nifedipint biztosít. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 315,3 g (1 mól) l-mctoxi-l-(2’-nitro-fenil)-N-(2’-nitro-fcnil-metilén)-mctánamin 1 liter mctil-alkohollal képezett szuszpenziójához keverés közben 348,3 g (3 mól) acetecetsav-mctil-észtcrt, majd 115,1 g (1 mól) 3-amino-krotonsav-metil-észtcrt adunk. A reakcióelegyet 36 órán át forraljuk, majd lehűtjük. A kiváló terméket szűrjük, szárazra szívatjuk, ecetsavban melegen oldjuk és a terméket vízzel kicsapjuk. A kiváló terméket szűrjük, metanollal mossuk és szárítjuk. 572 g 1,4-dihidro-2,6-dimctiI-4-(2’-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-dimctil-észtcrt kapunk, kitermelés 82,6%, op.: 172— 174 *C. A kapott termék nitro-analóg szcnnyezéstartalma 0,006%, nitrózó-analóg szcnnyezéstartalma 0,036%, egyéb szennyezéstartalma 0,07%; az összes szennyezéstartalom 0,112%. Az Eur. Ph. 2. szerint az összes szennyezések mennyisége nem haladhatja meg a 0,3 %ot, ezen belül az egyes szennyezések megengedett felső határa < 0,1%. A példa szerint előállított nifedipin minősége tehát minden tekintetben egyértelműen megfelel a legkorszerűbb gyógyszerkönyvi előírásoknak. A kapott anyagot kloroformban oldva, 2 óráig telített, diizopropilétcrt targalmazó kádban HPTLC Kicselgel 60 vékonyrétegen futtatva a kromatogram idegen foltot nem tartalmaz. Akiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: l-mctoxi-l-(2’ -nitro-fenil)-N-(2'-nitro-fenil-metilén)-metánamin 151,1 g (1 mól) 2-nitro-benzaldchidet 250 ml metil-alkoholban oldunk, majd keverés közben 80 g (1,04 mól) ammónium-acctátot adunk hozzá. A reakcióclcgyet 40 'C-on 15 percen át, majd 7 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, a kiváló szilárd terméket szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 154,5 g cím szerinti vcgyülctet kapunk, kitermelés 98%, op.: 117-118 "C. 2. példa 31.5 g (0,1 mól) l-mctoxi-l-(2'-nitro-fcnil)-N-(2’-nitro-fcnil-mctilén)-mctánamint 100 ml metanolban szuszpcndálunk. Ezután keverés közben 46,45 g (0,4 mól) acctccctsav-mctil-észtert adunk hozzá, majd az clcgyhcz ekvimoláris mennyiségű ammóniái tartalmazó ammónium-hidroxidot csepegtetünk. A reakcióclcgyet 14 órán át forraljuk, majd lehűtjük. A kiváló anyagot szűrjük, hideg metil-alkohollal cs vízzel mossuk, majd szárítjuk. 49,2 g l,4-dihidro-2,6-dimctil-4-(2’-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-dimctil-észtert kapunk, kitermelés 71%, op.: 170-172 "C 3. példa 31.5 g (0,1 mól) l-metoxi-l-(2’-nitro-fcnil)-N-(2’-nitro-fenil-mctilén-metánamin és 68 ml mctil-alkohol elegyéhez keverés közben 46,45 g (0,4 mól) acetecetsav-metil-észtcrtadunk, majd I,7g(0,l mól) ammóniát tartalmazó mctil-alkoholos ammónia-oldatot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 36 órán át forraljuk, majd lehűtjük. A kiváló terméket szűrjük, szárazra szívatjuk, ecetsavban melegen feloldjuk, vízzel kicsapjuk, szűrjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk. 51,2 g'l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(2’-nitro-fcnil)-piridin-3,5-dikarbonsav-dimctil-észtert kapunk, kitermelés 74%, op.: 171— 173 *C. 4. példa 433,4 g (1 mól) l-(2’-nitro-fenil)-N,N’-bisz(2’-nitro-fenil-mctilén)-metándiamin 1,5 liter metil-alkohollal képezett szuszpenziójához 580,6 g (5 mól) acctecctsav-metil-észtertés 115,1 g (1 mól) 3-amino-krotonsav-metil-észtcrt adunk keverés közben. A reakcióelegyet 46 órán át forraljuk, majd lehűtjük. A kiváló anyagot szűrjük, szárazra szívatjuk, az anyagot ecetsavban melegen oldjuk, majd vízzel kicsapjuk, szűrjük és szárítjuk. 810,2 g l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(2’-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-dimetil-észtert kapunk, kitermelés 78,5%, op.: 173-174 ’C. Akiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 1 -(2' -nitro-fenil)-N -bisz)(2’ -nUro-fenil-metilén)-metán-diamin A-módszcr 500 ml izo-propil-alkoholhoz keverés közben előbb 151,1 g (1 mól) 2-nitro-benzaldehidet, majd 80 g (1,04 mól) ammónium-acetátot adagolunk. A reakcióelegyet 15 percen át 40 'C-on melegítés közben, majd 7 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet lehűtjük, a kiváló terméket szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 141,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 98%, op.: 124-127 "C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
