201912. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridin-karbonsav-észter előállítására
1 HU 201912 B 2 Találmányunk tárgya új eljárás egy szimmetrikus 1,4- -dihidro-piridin-karbonsav-észter előállítására. Ismeretes, hogy az (I) képletű l,4-dihidro-2,6-dimetiI-4-(2’nitro-fcnil)-piridin-3,5-dikarbonsav-dimetil-észter (a továbbiakban nifedipin) igen értékes kalcium-antagonista, amely a gyógyászatban szívizombetegségek gyógyítására elterjedten használatos (3 485 847 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). E vegyület előállítására az irodalomból több eljárás ismeretes. A Hantzsch [Justus Liebigs Annalen der Chemie 215,1 (1882)], aldehidek és 3-kcto-karbonsav-észterck fölös mennyiségű ammónia jelenlétében végzett reakcióját ismerteti. Az eljárást az A-rcakcióscmán tüntetjük fel. A. Hantzsch-Beycr [C. Beycr, Bér. Dlsch, Chem. Gcs. 24,1662 (1891)] szerint aldehideket kétekvivalens 3-amino-karbonsav-észtcrrcl rcagáltatnak, a B-reakcióséma szerint. E. Knocvcnagcl [Bér. Dlsch. Chem. Gcs. 31, 743 (1898)] ilidcn-karbonsav-észtcrcknck enamino-karbonsav-észtcrekkcl történő reakcióját dolgozta ki. Az eljárást a C-reakciósémán ábrázoljuk. H. H. Fox és misai [J. Org. Chem. 16,1259 (1951)] aldehidek, 3-keto-karbonsav-észtcrck és cnamino-karbonsav-észterek reakcióját tanulmányozták. Az eljárást a D-rcakciósémán tüntetjük fel. A 2 117 571 sz. német szövetségi köztársaságbcli közrcbocsálási irat szerinti eljárás során dihidro-piridineket oly módon állítanak elő, hogy nitro-fcnil-bcnzilidén-acctecet-észtcrcket béta-amino-krotonsav-észterckkel vagy ammóniával és acetecetsav-észtcrckkel reagáltatnak. Az eljárást az E-rcakciósémán ismertetjük. Az irodalomban a fenti módszereket nifedipirinre alkalmazva leírták. A 3 485 847 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint a nifedipint oly módon állítják elő, hogy 2-nitro-benzaldchidct és acetecetsav-metil-észtcrt metanolban, fölös mennyiségű ammónia jelenlétében rcagáltatnak. Az eljárás hátránya, hogy több melléktermékkel szennyezett nifedipint nyernek. így a fenti eljárást kritikusan értékelő 192 546 sz. magyar szabadalmi leírás szerint a 3 485 847 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 1. példáját reprodukálva 7 melléktermékkel szennyezett nifedipint kaptak. A192 546 sz. magyar szabadalmi leírás a már említett Knoevenagcl-félc szintézis módosított, javított formáját alkalmazza szimmetrikus 1,4-dihidro-piridin-dikarbonsav-észtcrck - többek közölt nifedipin - előállítására. A szintézis első lépése során 2-nitrobcnzaIdchid és acetccctsav-mctil-észtcr katalitikus mennyiségű - 1 mól acctccctsav-metil-észtcrre vonatkoztatva 0,01-0,7 mólpipcridin-acetát katalizátor jelenlétében végrehajtott reakciójával igen magas, 97%-os kitermeléssel kapják a 2-nitro-benzilidén-acetccetsav-melil-észtcrt, amelyet közvetlenül vagy iz olálás után rcagáltatnak 3-amino-krotonsav-metil-észtcrrcl: a második rcakciólépés kitermelése 87%, a két lépés összkitcrmclése: 84,4%. A szabadalmi leírás szerint az előállított nifedipint Mcrck-féle Kicscl-géllcl bevont készlcmczcn vékonyrétcgkromatografálva, a kifejlesztéshez 3:2:5 arányú kloroform-aceton-pctrolélcr elegyet alkalmazva mellékterméket nem mutatlak ki. A 192 546 sz. magyar szabadalom védi a nifcdipin-clőállílás eddigi legkorszerűbb előállítási eljárását. A korábban ismertetett eljárásoknál, különösen a Hantzsch-típusú szintézisek során, ahol a reakció teljes lefolyása alatt szabad ammónia van jelen, nem kívánt reakciók következhetnek be, és a végterméket szennyező melléktermékek keletkeznek. Minthogy a gyógyászatban felhasználásra kerülő nifedinpinnel szemben a különböző gyógyszerkönyvek egyre szigorúbb minőségi előírásokat tartalmaznak, fokozott mértékben szükséges nagy tisztaságú, melléktermékektől mentes nifedipin előállítása. A192 546 sz. magyar szabadalmi leírásban ismertetett eljárás ipari méretekben történő megvalósításánál gazdaságossági szempontból kedvezőtlen, hogy a reakcióhoz felhasznált észter-mennyiség felét a költséges 3-amino-krotonsav-mctil-észtcr teszi ki és ez az eljárás gazdaságosságát rontja. További hátrány, hogy a szintézis első lépésében az o-nilro-bcnzaldchid és acetccctsav-melil-észtcr pipcridin-acctát jelenlétében végzeu viszonylag hosszú időn át - 16 órán keresztül - hajtják végre, ami a berendezések kihasználása szempontjából előnytelen. Találmányunk célkitűzése a nifedipin ipari méretekben is igen gazdaságos előállítását és a berendezések gazdaságos kihasználását lehetővé tevő, melléktermékekkel nem szennyezett tiszta terméket biztosító gyártási eljárásának kidolgozása. Azt találtuk, hogy a nifedipin igen nagy tisztaságban, kiváló kitermeléssel és kitűnő gazdaságossággal állítható elő a (II) általános képletű új vcgyülctekből. Találmányunk tárgya eljárás az (I) kcpletű, 1,4-dihidro-2,6-dimctil-4-(2’-nitro-feniI)-piridin-3,5-dikarbonsav-dimetil-észtcr előállítására oly módon, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben n értéke 1 vagy 3; amennyiben n értéke 1, úgy R jelentése (a) vagy (b) képletű csoport és amennyiben n értéke 3, úgy R jelentése hidrogénatom (III) képletű acetecctsav-metil-észterrcl és adott esetben valamely (IV) általános képletű amino-vegyülcttel [mely képletben Z jelentése (c) képletű csoport, k érteke 1 és mindkét p értéke 0; vagy Z jelentése 1-5 szénatomos egyenes- vagy elágazó láncú alkanoil-oxi csoport vagy karbonát-, hidrokarbonát- vagy hidroxid-anion, k értéke 1 és mindkét p értéke 1 ; vagy k értéke 0, az egyik p értéke 0 és a másik p értéke 1] reagáltatunk, inert oldószerben. A találmányunk tárgyát képező eljárás egyik foganatosítási módja szerint kiindulási anyagként a (II) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (II A) képletű l-mctoxi-l-(2’-nitro-fenil)-N-(2’-nitro-fenil-metilén)-metánamint alkalmazunk. Az eljárást az F-reakciósémán tüntetjük fel. A reakció során 1 mól (IIA) képletű vegyületet 3 mól acetecetsav-metil-észtcrrel és 1 mól 3-amino-krotonsav-mctil-észterreI reagáltatunk. A 3- - amino-krotonsav-metil-észtert in situ is képezhetjük acctecctsav-mctil-észterből és ammóniából. E célra vizes ammónium-hidroxidot vagy ammónia tartalmú melil-alkoholt alkalmazhatunk. A reakciót inert oldószerben vagy oldószer-elegybcn végezhetjük el. Reakcióközegként az alkalmazott reakciókörülmények között a felhasznált kiindulási anyagokkal reakcióba nem lépő oldószereket alkalmazhatunk. így poláros protikus oldószereket, mint pl. vizet, alkoholokat (pl. metanolt, etanolt stb.), amidokat (pl. formamidot, acetamidot stb.) vagy dipoláros aprotikus oldószereket (pl. acetonitrilt, acctont, dimctil-szulfoxidot, nitro-bcnzolt) stb. Eljárásunk különösen előnyös kiviteli alakja szerint metil-al-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 i
