201911. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új bifenil-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 HU 201 911 B 4 felelő hőmérséklet és az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleteken. A (II) általános képletű vegyületek (IV) általános képletű dihidrofurán-származékokkal vagy az utóbbiak sójával való reagáltatását végrehajthatjuk egy sav vagy egy bázis jelenlétében, oldószerben vagy oldószer nélkül. Az e célra alkalmazható bázisokra megemlíthetünk alkálifém-alkoholátokat vagy alkálifém-di(l-4 szénatomos)-alkil-amidokat, míg az alkalmazható savakra és oldószerekre az előzőekben említett savakat és oldószereket hasznosíthatjuk előnyösen. A reagáltatás simán végbe megy jeges hűtésnek megfelelő hőmérséklet és az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleteken. Az (I-a) általános képletű vegyületek vagy sóik reduktív laktonizálását úgy hajthatjuk végre, hogy az említett vegyületek valamelyikét egy hagyományos redukálószerrel redukáljuk egy oldószerben, majd az így kapott terméket egy savval kezeljük. Az e célra felhasználható rcdukálószerckre példaképpen megemlíthetjük a borán-komplexekct, a nátrium-bór-hidrid cs a bór-trifluorid-éterát alkotta komplexet, a kalcium-bór-hidridet, a lítium-bór-hidridet vagy a lítium-alumíniumhidridet. Oldószerként előnyösen például tetrahidrofuránt vagy dioxánt alkalmazhatunk. A redukált termék következő lépésként végrehajtott laktonizálásához savként előnyösen a (II) általános képletű acetilén-származékok és a (III) általános képletű aldehid-származékok vagy az utóbbiak di(l—4 szénatomos)-alkil-acetáljai reagáltatásához használt szerves vagy szervetlen savakat alkalmazhatjuk. A laktonizáláshoz oldószerként használhatunk például rövidszénláncú alkanolokat, tetrahidrofuránt, etil-acetátot vagy dioxánt Az említett reduktív laktonizálás mindkét lépését előnyösen hajthatjuk végre szobahőmérsékleten vagy melegítés közben. Az A-gyűrű helyén indol-gyűrűt hordozó (I) általános képletű bifenil-származékok előállíthatok ismert módon úgy is, hogy egy megfelelő, az A-gyűrűként N-fcnilszulfonil-indol-gyűrűt hordozó (I) általános képletű bifenil-származék nitrogénatomján lévő helyettesítőt eltávolítjuk egy hagyományos redukciós módszerrel, például katódos redukálással. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű bifenil-származékokat felhasználhatjuk szabad formában vagy gyógyászatilag elfogadható só formájában a találmány szerinti gyógyászati készítmények előállításánál. Az (I) általános képletű bifcnil-származékok gyógyászatilag elfogadható sóira példaképpen megemlíthetünk alkálifémsókat (így például nátriumsókat vagy káliumsókat), alkáliföldfémsókat (így például kalciumsókat), kvatemer ammóniumsókat (így például tetrametil-ammóniumsókat vagy tetraetil-ammóniumsókat). Továbbá az A-gyűrűként nitrogéntartalmú heterociklusos gyűrűt tartalmazó (I) általános képletű bifenil-származékok felhasználhatók szervetlen savakkal képzett addíciós sóik (így például hidrokloridjaik, hidrobromidjaik vagy szulfátjaik) vagy szerves savakkal képzett sóik (így például acetátsóik, oxalátsóik vagy benzolszulfonátsóik) formájában. Az (I) általános képletű bifenil-származékokat vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények beadhatók orálisan vagy parenterálisan mclcgvérűeknek, beleértve az embert is, de általában előnyös az orális alkalmazás. Ezek a gyógyászati készítmények a hatóanyagon kívül a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokat tartalmaznak. így például az orális beadásra alkalmas gyógyászati készítmények lehetnek olyan szilárd halmazállapotú dózisformában, mint a tabletták, pilulák, porok, kapszulák vagy szemcsés készítmények, továbbá tartalmazhatnak a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat, így például kalcium-karbonátot, kalcium-foszfátot, kukoricakeményítőt, burgonyakeményítőt, cukrot, láktózt, talkumot vagy magnézium-sztearátot. A szilárd halmazállapotú gyógyászati készítmények tartalmazhatnak továbbá kötőanyagokat, hígítóanyagokat, szétesést elősegítő anyagokat vagy nedvesítőszereket. Alternatív módon az orális beadásra alkalmas gyógyászati készítmények lehetnek folyékony halmazállapotú dózisformában, így például vizes vagy olajos szuszpenziók, oldatok, szirupok vagy elixírek formájában. A folyékony halmazállapotú dózisformákhoz alkalmazható segédanyagokra megemlíthetünk folyékony hordozóanyagokat, szuszpendálószereket, felületaktív anyagokat és nem folyékony hordozóanyagokat. Másrészt a parenterális beadásra alkalmas gyógyászati készítmények lehetnek injekciók vagy kúpok formájában. Az injekciók lehetnek oldatok vagy szuszpenziók, amelyek gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot, így például illő olajat (például földimogyoró olajat vagy kukoricaolajat) vagy aprotikus oldószert (így például polictilén-glikolt, polipropilén-glikolt, lanolint vagy kókuszdióolajat) tartalmaznak. Miként korábban említettük, a találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik hatásos hipilipidémiás ágensek. Hatásuk azzal jellemezhető, hogy csökkentik a vérszérumban az össz koleszterinszintet és ugyanakkor növelik a vérszérumban a HDL-koleszterin szintjét. Ezért az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények felhasználhatók hipierlipidémia (így például hiperkoleszterolémia) vagy arterioszklciózis (így például atheroszklerózis, Moenkeberg-féle szklerózis vagy arterioloszklerózis) kezelésére vagy megelőzésére melegvérűcknél, beleértve az embert is. Valamely (I) általános képletű bifenil-származék vagy gyógyászatilag elfogadható sója vonatkozásában a napi dózis széles határok között változhat különböző tényezőktől, így például a betegség súlyosságától, valamint a kezelendő paciens korától, tömegétől és állapotától függően, de általában az előnyös napi dózis 1,5— 35 mg, különösen 5-25 mg 1 kg testtömegre vonatkoztatva. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasznált (III) és (IV) általános képletű vegyületek új vegyületek. A (III) általános képletű vegyületeket vagy di(1^4 szénatomos) alkil-acetáljaikat úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű acetál-származékot - a képletben X jelentése hidrogénatom vagy brómatom, míg R6 és az A-gyűrű jelentése a korábban megadott - valamely (VI) általános képletű helyettesített benzaldehiddel - képletben R3 és R4 jelentése a korábban megadott - reagáltatunk egy alkil-lítium jelenlétében, majd kívánt esetben egy így kapott, R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyület acetálcsoportját hidrolizáljuk és/vagy hidroxilcsoportját alkilezzük vagy acilezzük. Az R5 helyén (1-4 szénatomos) alkilcsoportot hordozó (III) általános képletű vegyületek úgy állíthatók 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
