201911. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új bifenil-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 HU 201 911 B 6 elő, hogy valamely (VII) általános képletű vegyülctct - a képletben R3, R4 és az A-gyűrű jelentése a korábban megadott - ismert módon alkilczünk, majd a kapott terméket dimctil-formamiddal rcagáltatjuk egy alkil-lítium jelenlétében, A (IV) általános képletű dihidrofurán-származékok úgy állíthatók elő, hogy valamely R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű aldehid-származék dialkil-acetálját bórsavval vagy ccctsavval hevítjük oldószerben. A következőkben egy olyan kísérletet ismertetünk, amelyben a vérszérum ossz kolesztcrinszintjérc, illetve HDL-koleszlerin szintjére kifejtett hatást vizsgálhatjuk. 5 vagy 6 egyedből álló csoportokba osztott, 110— 170 g testtömegű hím SD patkányokat 4 napon át ad libitum etetünk olyan táppal, amely 2 tömeg% koleszterint és 0,5 lömcg% nátrium-kolátot tartalmaz. Ezt követően a patkányokat ad libitum etetjük ugyanezzel a táppal, amely azonban még 100 mg% dózisban kísérleti vegyületet tartalmaz. A patkányok kontroll csoportja olyan tápot kap, amely nem tartalmaz kísérleti vegyületet. Három nappal később a patkányokat dietil-éterrcl elaltatjuk. Ezután megmérjük a patkányok testtömegét, majd vért veszünk a hasi aortából. A vért szobahőmérsékleten 1 órán át állni hagyjuk, majd centrifugáljuk. Ezután a vérszérumban az ossz koleszterinszintet megmérjük enzimatikusan a Clinical Chemistry, 20. 470 (1974) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel. Ugyanakkor ugyanebben a vérszérumban a HDL-koleszterin mennyiségét úgy határozzuk meg, hogy először dextrán-szulfáttal a VLDL- és LDL-koleszterint kicsapjuk a Canadian Journal of Biochemistry, 47.1043 (1969) szakirodalmi helyen ismertetett módon, majd az ugyanezen a szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel enzimatikusan megmérjük a HDL-koleszterin mennyiségét. Az így kapott eredmények alapján a kísérleti vegyületeknek a vérszérum ossz koleszterinszintjére és HDL-koleszterinszintjére kifejtett hatását a következő képletek alapján határozzuk meg: A vérszérumban az ossz koleszterinszint százalékos csökkenése =>. Hatóanyaggal kezelt patkány-csoportokban a vérszérum ossz koleszterinszintjének átlagos értéke = 1- ---------------------------------------------------------- X 100 A patkányok kontroll csoportjánál a vérszérum ossz koleszterinszintjének átlagos értéke* A vérszérum HDL-koleszterin szintjének százalékos növekedése = Hatóanyaggal kezelt patkányoknál a a vérszérum ossz koleszterinszintjének átlagos értéke = 1- --------------------------------------------------------- X 100 A kontroll patkánycsoportban a vérszérum HDL-koleszterin szintjének átlagos értéke** Megjegyzések: *: A kontroll csoportnál a verszérum ossz koleszterinszintjének átlagos értéke 152-230 mg/dl **: A kontroll a vérszérum HDL-koleszterin szintjének átlagos értéke 13,6-27,6 mg/dl. A kapott eredményeket a következd táblázatban adjuk meg: 1. táblázat (/) általános képletll vegyület A vérszérum ossz koleszterin szintjének csökkenése (%) AHDL-kolcsztcrin szintjének növekedése (%) A-gyűrű r'/r2 r3/r4 (IX) képletű csoport-CC^Me-OMe 51 88 I (IX) képletű csoport-C02Et-OMe 46 42 (X)képletű csoport-C02Et-OMe 25 28 (IX) képletű csoport (VHI) képletű csoport-OMe 35 39 (X) képletű csoport (VIII) képletű csoport-OMe 20 74 Továbbá közvetlenül az előző kísérletben a vér öszszegyűjtését követően mindegyik patkány máját kiveszszük, majd tömegüket megmérjük. Ezt követően a relatív májtömeget határozzuk meg az alábbi képlet alapján, majd az átlagos relatív májtömeget vetjük össze a kontroll csoport átlagos relatív májtömegével. A fenti kísérletekben használt kísérleti vegyületek nem okoztak lényeges növekedést a relatív májtömegben. Relatív májtömeg = Májtömck e jqq testtömeg A találmány közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. példa 1,5 g 2-(alfa-acetoxi-3,4-dimctoxi-bcnzil)-3-liofén-karbaldehid és 1,8 gacetilén-dikarbonsav-dimetil-észter 2,5 ml benzollal készült oldatához hozzáadunk 29 mg tirfluor-ecctsavat, majd az így kapott reakcióelcgyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk. Lehűtése után a reakcióclegyct csökkentett nyomáson bcpároljuk az oldószer eltávolítása céljából. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acctát 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva. Az eluátumot csökkentett nyomáson bepároljuk az oldószerek eltávolítása céljából, amikor 350 mg mennyiségben színtelen tűkristályok formájában 4-hidroxi-5,6-bisz(metoxi-karbonil)-7-(3,4-dimetoxi-fenil)-benzo[b]tiofént kapunk. A terméket hexán és etil-acetát elegyéből átkristályosítva 147-148 °C olvadáspontú, színtelen hasábkristályok kaphatók. NMR (CDCL3) delta: 3,62 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,93 (s, 6H), 6,94 (s, 3H), 7,38 (d, J=6 Hz, 1H), 7,65 (d, J=6 Hz, 1H), 11,73 (s, 1H) Tömegspektrum: (m/z): 402 (M+). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
