201911. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új bifenil-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 201 911 B 2 A találmány tárgya eljárás új bifenil-származékok és ilyen vegyülctckct tartalmazó, elsősorban hipolipidémiás hatású gyógyászati készítmények előállítására. Régóta ismeretes, hogy a hipcrlipidémia, így például a hiperkolesztcrolémia az arterioszklcrózis, beleértve az atheroszklcrózist, egyik fő rizikótényezője. Hipolipidémiás ágensként napjainkig olyan hatóanyagokat alkalmaztak, mint például a clofibrate [kémiai neve: 2-(4- -ldór-fenoxi)-2-metil-propionsav-elilésztcr, The Merck Index, 11. kiadás, 371. oldal], propubolc [kémiai neve: 4,4 [(1 -metil-etilidén)-bisz(tio)] -bisz/2,6-bisz( 1,1-di-metil-etil)-fenol] (The Merck Index, 11. kiadás, 1230. oldal) és a kolesztiramingyanta (The Merck Index, 11. kiadás 342. oldal). Ismeretes továbbá, hogy a vérszérumban a koleszterin különböző formákban van, így például igen alacsony sűrűségű lipoprotein (VLDL) koleszterin, alacsony sűrűségű lipoprotein (VLDL) koleszterin, alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) koleszterin és nagy sűrűségű lipoprotein (HDL) koleszterin formájában. Ezzel kapcsolatosan az is ismert, hogy a HDL az arterioszklerózis esetében terápiás vagy megelőző hatású, minthogy képes megelőzni a koleszterin lerakódását az érfalakon, ugyanakkor a VLDL és az LDL a koleszterin lerakódását segítik elő és így az arterioszklerózis okozói [annals of Internal Medicine, 90., 85-91 (1979)]. A fentiekre tekintettel az arterioszklcrózis terápiájában, illetve megelőzésének területén régóta fennállt az igény egy olyan hipolipidémiás ágensre, amely képes csökkenteni a vérszérumban az ossz kolcsztcrinszintet és ugyanakkor növelni a HDL-koleszterin szintjét. Különböző vizsgálataink eredményeképpen felismertük, hogy az (I) általános képletű bifcnil-származékok kiváló hipolipidémiás ágensek. Az (I) általános képletben R1 jelentése (14 szénatomos) alkoxi-karbonilcsoport, R2 jelentése (1-4 szénatomos) alkoxi-karbonilcsoport, vagy R1 és R2 együtt (VIII) képletű csoportot alkot, R3 és R4 1-4 szénatomos alkoxiesoportot jelent, és az A-gyűrű jelentése tiofén, piridin, indol vagy N-fenilszulfonil-indol gyűrű. A találmány tárgya tehát egyrészt eljárás az említett új (I) általános képletű bifenil-származékok előállítására. A találmány tárgya továbbá eljárás olyan új, hiperlipidémia és/vagy arterioszklerózis terápiás kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletű bifenil-származékot tartalmaznak. Az (I) általános képletű bifenil-származékok és gyógyászatiig elfogadható sóik tehát hatásos hipolipidémiás ágensek, hatásukra elsősorban az jellemző, hogy növelik a vérszérumban a HDL-koleszterin szintjét, ugyanakkor csökkentik a vérszérumban az ossz koleszterinszintet. így például vizsgáltuk a vérszérum összes kolcszterinszintjére és HDL-koleszterin szintjére kifejtett hatást úgy, hogy a tápanyaghoz 100 mg% dózisban hozzáadtuk a kísérleti vegyületet, majd ezzel a tápanyaggal - miután kiegészítettük koleszterinnel és nátrium-koláttal - tápláltunk patkányokat. Ilyen körülmények között az (í) általános képlet alá eső 4-hidroxi-5,6-bisz(mctoxi-karbonil)-7-(3,4-dimetoxi-fcnil)-benzo[b]-tiofén 51%-kal csökkenti a vérszérumban az összes koleszterinszintet és 88%-kal növeli a vérszérumban a HDL-koleszterin szintjét. Az (I) általános képletű bifenil-származékok és gyógyászalilag elfogadható sóik ugyanakkor alacsony toxicitást mulatnak és lényegében mentesek nem kív ánatos mellékhatásoktól, így például a májban nem okoznak működési zavarokat. Az előbb említett találmány szerinti vegyület például egereknek orálisan beadva 1000 mg/kg dózisban egyetlen egér elpusztulását sem okozza még 5 nappal az orális beadás után sem. Visszatérve az. (I) általános képletre, R1 jelenthet tehát (1-4 szénatomos) alkoxi-karbonilcsoportot (így például mctoxi-karbonilcsoportot vagy ctoxi-karbonilcsoportot) és R2 (14 szénatomos) alkoxi-karbonilcsoportot (így például metoxi-karbonilcsoportot vagy ctoxi-karbonilcsoportot) vagy pedig R1 és R2 együtt a (Vili) képletű csoportot jelentik, továbbá R3 és R4 (14 szénatomos) alkoxiesoportot (így például metoxiesoportot vagy etoxiesoportot) jelent és az A-gyűrű a korábban megadott. Az R1 és R2 helyén (14 szénatomos) alkoxi-karbonilcsoportot hordozó (I) általános képletű bifenil-származékok úgy állíthatók elő, hogy valamely (II) általános képletű acetilén-származékot - a képletben R11 jelentése (1-4 szénatomos) alkoxi-karbonilcsoport, és R21 jelentése (14 szénatomos) alkoxi-karbonilcsoport- valamely (III) vagy (IV) általános képletű vcgyülcttel- ezekben a képletekben R5 jelentése hidrogénatom vagy kilépő alkil- vagy acilcsoport, R6 jelentése (1-4 szénatomos) alkilcsoport, míg R3, R4 és az A-gyűrű jelentése a korábban megadott - vagy ezek valamelyikének di(l—4 szénatomos) alkil-acetáljával reagáltatunk. Ugyanakkor az R1 és R2 helyén együttesen a (VIII) általános képletű csoportot hordozó (I) általános képletű bifenil-származékok előállíthatók úgy, hogy valamely (a) általános képletű bisz[(l—4 szénatomos) alkoxi-karbonil]-bifenil-származékot - a képletben R7 és R8 jelentése (14 szénatomos) alkilcsoport, míg R3, R4 és az A-gyűrű jelentése a korábban megadott - reduktív laktonizálásnak vetjük alá. Az előző eljárásoknál említett kiindulási vegyületek bármelyike felhasználható só formájában. Az A-gyűrűket nitrogéntartalmú heterociklusos gyűrűt tartalmazó (III) általános képletű kiindulási vegyületek [és di(l-4 szénatomos) alkil-accláljaik], (IV) általános képletű kiindulási vegyületek és (I-a) általános képletű kiindulási vegyületek sóira példaképpen megemlíthetjük a szervetlen vagy szerves savakkal képzett savaddíciós sókat. Az Rs helyén hidrogénatomot hordozó (III) általános képletű vegyületek [és di(l-4 szénatomos)-alkil-acctáljaik] és az (la) általános képletű vegyületek sóira példaképpen megemlíthetjük az alkálifémsókat, alkáliföldfémsókat és a kvatemer ammóniumsókat. A (II) általános képletű vegyülclcknek a (III) általános képletű vegyületekkel vagy az utóbbiak di(l-4 szénatomos)-alkil-acetáljaival vagy sóival végzett rcagáltatását egy sav jelenlétében, oldószerben vagy oldószer nélkül hajthatjuk végre. Az e célra alkalmazható savakra példaképpen megemlíthetünk szervetlen savakat (így például a kénsavat) és szerves savakat (így például a trifluor-ecetsavat, ecetsavat, hangyasavat, metánszulfonsavat vagy a p-toluolszulfonsavat). Oldószerként előnyösen használhatunk például benzolt, toluolt, xilolt, tetrahidrofuránt, dimetoxi-etánt vagy dioxánt. A reagáltatás végrehajtható jeges hűtésnek meg5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
