201908. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 1-hidroxi-alkil-nitro-imidazol-származékok szintézisénél alkalmazható új szulfonszármazékok, mint hidroxilalkilezőszerek előállítására
HU 201 908 B 2 A találmány az (I) általános képletű új szüli onszármazékok, mint hidroxialkilczőszerek előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletben R jelentése 1-4 szenatomos alkilcsoport, Ki jelentése 1-1 szénatomos alkilcsoport vagy egy (a) általános képletű csoport; a képletben K jelentése a fentiekben megadott, azzal a megkötéssel, hogy a két (a) általános képletű csoportban R jelentése azonos. A találmány főként az olyan (I) általános kcpiciű vegyületek előállítására vonatkozik, amelyek képletében R jelentése mctilcsoport, R, jelentése mctilcsoport vagy egy (a) általános képícU csoport, ahol jelentése mctilcsoport. A találmány tárgya elsősorban adit.2 acvtöu-etiP- szulfát cs a 2-acetoxi-clii-mezílát előállítására vonatko/ 1 N , A találmány szerinti eljárással az (I) általános képiéin . együlctcket úgy állíthatjuk elő. hogy egy (11) általános i-éplelű savat - a képletben R. jelentése hidroxilcsoport vagy 1-4 szenatomos alkiicsoport -adott esetben feleslegben levő (Ili) általános képlcltl áicszlcrre! - a képiéiben r' jelentése a fentiekben mogadon rAngá!!atunk. az olyan (I) általános képiéül vcgyüícteket. ahol a k. piciben jelentése (a) általános képletű csoport, úgy is clő•úítbatjuk, hogy mai! szulfátot adott esetben feleségben lévő (III) általános képletű vcgyülctiel reagáltatunk. A reagenseket minden esetben hevítéssel és csökkentett nyomáson (1,3-26,6 kPa) 80 és 160 "C közöm hőmérsékleten reagálta!juk és a keletkezett RCOOH általános képletű savat vagy ennek metílészterét, adott cselben a feleslegben levő (III) általános képletű diésztert desztillátással eltávolítjuk. Az ezzel az eljárással előállított (I) általános képletű s együlctckcl tisztítás nélkül használhatjuk fel a továbbiakban. A találmány szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására is vonatkozik, ahol a képletben R, jelentése (a) általános képletű csoport, cs R jelentése a fentiekben megadott, és elsősorban a di(2-acetoxi-elil)-szulfáira vonatkozik. Az (I) általános képletű vegyületek elsősorban hidroxialkilcző reakciók kivitelezésére használhatók. Az (I) általános képletű vcgyüícteket például az 1- -hidroxi-alkil-nitro-imidazol-származékok előállításához használhatjuk fel, amelyek jelentős terápiás hatással rendelkeznek cs a következők: l-hidroxi-etil-2-mctil-5-nitro-imiduzoi (metronidazol) vagy l-(2-hidroxi-propil)-2-mclil-5-nitro-imidazol (sccnidazol) vagy l-(3-hidroxi-propil)-2-mctil-5-nitro-imidazo! (ternidazol). Az 1-hidroxi-alkil-nitro-imidazol-származékokat a találmány szerint előállított szulfonszármazékokból úgy állílliatjnk elő, hogy egy (I) általános képletű vegyületet I egy (IV) általános képletű imidazolszánnazékkal kondenzálunk; a képletben R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy 2—4 szénatomos alkenilcsoport, az alkil- és alkenilcsoport adott esetben azonos vagy eltérő, egy vagy több csoporttal lehet helyettesítve a következők közül; rendcsoporttal, fenoxiesoporttal vagy oxigénatomot tartalmazó 5-6 tagú heterociklusos csoporttal, vagy 6-10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben egy vagy több azonos vagy eltérő csoporttal lehet helyettesítve a következők közül: halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporltal, rendcsoporttal, fenoxicsoporttal vagy nitrocsoporttal vagy 5-6 szenatomos cikloalkilcsoport, a rendcsoport, a fenoxiesoport vagy a heterociklusos csoport adott esetben egy vagy több azonos vagy eltérő csoporttal lehet helyettesítve a következők közül: halogcnatommal, 1-4 .szenatomos alkilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxicso porttal, rendcsoporttal, fenoxicsoporttal vagy nitrocsoporttal cs X jelentése hidrogénatom vagy hidroxi-mctil-csoport, alkoxi-mctd-csoport, amelynek az alkilrcsze 1-4 szénatomos, vagy acd-oxi-mctd-csoport, amelynek az acilrcsze 1-4 szénatomos, vagy 2-3 szenatomos egy kellős kötést tartalmazó csoport, mint alldcsoport vagy aril-mcül-csoport, mint bcnzilcsoport, és egy kapott terméket hidrolízisnek vagy alkoholízisnek velünk alá. A kondenzálást általában 60 cs 100 ’C, előnyösen 80 “C körüli hőmérsékleten, adott esetben szerves oldószerben, mint észterben (mctil-acetátban, etil-acctálban), éterben, (metil-tcrc-butil-éierben), ketonban (meti 1-izobutil-kctonban) vagy aromás szénhidrogénekben (toluolban, xilolban) végezzük. A hidrolízist cs az alkoholízist általában vízben vagy alkoholban (metanolban, etanolban) 60 és 100 °C közötti hőmérsékleten való hevítéssel végezzük. Az így kapott l-hidroxi-alkil-5-nitro-imidazolt a szokásos módszerekkel különítjük el a rcakcióclcgyből, pH = 10 körüli érteken. A (IV) általános képletű imidazolszármazékot az 1 026 631 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állíthatjuk elő. A következő példák a találmány szerinti eljárást mutatják be, korlátozó jelleg nélkül. J. példa A desztillálóberendezésbe, amelynek a szedőlombikját aceton-szárazjégfürdőbc merítjük, 292,3 g (2 mól) glikol-diacetátot cs 50,4 g (0,4 mól) dimeld-szulfálot vezetünk. A kcs/.ülckct 26,6 kPa vákuum alá helyezzük, majd a rcakcióclcgyet 5 órán keresztül 150 °C-on hevítjük. Hevítés közben 60 ml mctil-acetátot desztillálunk le. A rcakcióclcgyet ekkor lehűtjük 100 ”C körüli hőmérsékletre és tovább desztillálva 0,13 kPa nyomáson 206 ml glikol-diacetátot kapunk (a fürdő hőmérséklete 110 °C és a gőz hőmérséklete 65 °C). A desztilláló lombikban di(2-acctoxi-etd)-szulfátot nyerünk maradékként, amely világos sárga olaj. Kitermelés 60-65%. A di(2-acctoxi-etd)-szulfátot a következőkkel jellemezhetjük: infravörös spektrum jellemző abszorpciós 5 iO 15 20 25 M) 35 40 45 50 55 60 65 2
