201908. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 1-hidroxi-alkil-nitro-imidazol-származékok szintézisénél alkalmazható új szulfonszármazékok, mint hidroxilalkilezőszerek előállítására
3 HU 201 908 B 4 sávjai cm-l-ben kifejezve: 1740 (C = 0 acélát); 1395-1195 (C-O-SO2-O-C) és 1245 (C-O), protonmágneses rezonancia spektruma (360 MHz; CD3CN kémiai eltolódás ppm-ben) = 4,45 (triplett), 4,31 (triplett) és 2 (szingulett). Mágneses keverővei ellátott lombikba 2,7 g (0,01 mól) di(2-acetoxi-etil)-szulfátot és 1,99 g (0,01 mól) l-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazolt vezetünk be. A rcakcióelegyet 5 órán keresztül 80 °C-on hevítjük. Ekkor 5 ml vizet adunk hozzá és a hevítést 3 órán keresztül folytatjuk 80 *C-on. Lehűtés után nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással határozzuk meg, 1,10 g metronidazolt és 0,288 g 2-metil-4-(vagy -5)-nitro-imidazolt kapunk. Az l-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazol átalakítása 773%. A metronidazol hozama a kiindulási 1-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazolra vonatkoztatva 64,2%, és az átalakult l-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazolra vonatkoztatva 83%. 2. példa Desztilláló berendezésbe, amelynek szedőlombikját aceton-szárazjégfiirdőbe merítjük, 23,4 g (0,16 mól) glikol-diacetátot és 7,84 g (0,08 mól) tömény kénsavat vezetünk (sűrűség = 1,83). 2 kPa nyomást létesítünk és a reakcióelegyet 3 órán keresztül 100 'C-on tartjuk, ezen idő alatt 8 g ecetsavat desztillálunk le. A desztilláló lombikban di(2-acetoxi-etil)-szulfátot nyerünk sárga olajként. Kitermelés 80%. Mágneses keverővei ellátott lombikba a fentiek szerint előállított di(2-acetoxi-etil)-szulfát 7 g-ját, és 5,1 g (0,026 mól) l-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazolt vezetünk. A reakcióelegyet 6 órán keresztül 80 *C-on hevítjük. Ekkor 13 ml vizet adunk hozzá és ezt követően 4 órán keresztül 90 ’C-on hevítjük. A kapott oldatot külső standardot alkalmazva nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással határozzuk meg, és az oldat, 2,39 g metronidazolt és 1,03 g 2-metil-4-(vagy -5)-nitro-imidazolt tartalmaz. Az l-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazol átalakításának mértéke 68%, 3. példa A desztilláló berendezésbe, amelynek szedőlombikját accton-szárazjégfürdőbc merítjük, 9 g (0,062 mól) glikol-diacetátot és 6 g (0,062 mól) metánszulfonsavat mérünk. A készüléket vákuum alá helyezzük (2 kPa), majd a reakcióelegyet 110 ‘C-on hevítjük 4 órán keresztül. A hevítés közben 2,81 g ecetsavat desztillálunk le. A desztilláló lombikban halványsárga olaj marad vissza, amelynek 80 tömeg%-a acetoxi-etilén-glikol-mezilát. Kitermelés 75%. Acetoxi-etilén-glikol-mezilátot a következőkkel jellemezhetjük: infravörös spektrumának jellemző abszorpciós sávja cm-1-ben kifejezve 1740 (C = 0 acetát), 1360 (C-O) és 1180(802-0). A protonmágneses rezonancia spektruma (360 MHz; CDjCN, kémiai eltolódás ppm-ben): 4,36 (triplett), 4,26 (triplett), 3,07 (szingulett) és 2 (szingulett). Mágneses kcvcrővel ellátott lombikba a fentiekben előállított acctoxi-etilén-glikol-mezilát 2,5 g-ját, és 1,427 g (0,072 mól) l-acctoxi-mctil-2-metiM-nÍLro-imidazolt mérünk. A reakcióelegyet 6 órán keresztül 90 ’C-on hevítjük. Ekkor 20 ml etanolt adunk hozzá és visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán keresztül forraljuk. A kapott oldatot nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással, külső standardot alkalmazva határozzuk meg, és e szerint az oldat 0,932 g metronidazolt és 0. 120 g 2-metil-4-(vagy -5)-nitro-imidazolt tartalmaz. Az l-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazol átalakításának mértéke 87%. A metronidazol hozama az alkalmazott 1-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazolra vonatkoztatva 77%, és az átalakított l-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazolra vonatkoztatva 89%. 4. példa Keverővei felszerelt lombikba 0,264 g (2.10~3 mól) 2-metil-4(vagy 5)-nitro-imidazolt és 1,66 g (4.10'3 mól) di(2-acetoxi-etil)-szulfátot helyezünk. Az elegyet argongáz alatt 5 és fél óra hosszat 80 ‘C-on melegítjük, majd hozzáadunk 0,12 ml tömény kénsavat, és 30 percig 80 ‘C-on állni hagyjuk. Ezután hozzáadunk 2 ml vizet, és 36 óra hosszat 80 ‘C-on keveijük. A rcakcióelegy lehűtése és hígítása után nagynyomású folyadékkromalografálással 0,162 g metronidazolt és 59mg2-metil-4(vagy 5)-nitro-imidazolt kapunk. A 2-metil-4(vagy 5)-nitro-imidazol átalakulásának mértéke 77,6%. A metronidazol hozama az átalakult 2-metil-4(vagy 5)-nitro-imidazolra vonatkoztatva 61 %, a kiindulási 2-metil-4(vagy 5)-nitro-imidazolra vonatkoztatva 47,4%. 5. példa (ismert eljárás) Keverővei felszerelt lombikba 131 mg (0,001 mól) 2- -metil-4-(vagy 5)-nitro-imidazolt, 130 g (0,001 mól) etilén-szulfátot és 2 ml xilolt helyezünk. Az elegyet 4 óra hosszat 80 ’C-on melegítjük, majd hozzáadunk 5 ml etanolt és 4 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A kapott oldat nagynyomású folyadékkromatografálás alapján 25 g metronidazolt és 100 mg 2-metil-4(vagy 5)-nitro-imidazolt tartalmaz. A2-metil-4(vagy 5)-nitro-imidazol átalakulása 23%os. A metronidazol hozama a kiindulási 2-metil-4(vagy 5)-nitro-imidazolra vonatkoztatva 14%, az átalakult 2- -metil-4-(vagy 5)-nitro-imidazolra vonatkoztatva 60%. 6. példa (ismert eljárás) Kevcrővel felszerelt lombikba 130 mg (0,001 mól) 2- -metil-4(vagy 5)-nitro-imidazolt és 130 mg (0,001 mól) etilén-szulfátot helyezünk, majd a reakcióelegyet 4 óra hosszat 90 ’C-on melegítjük. Ezután hozzáadunk 5 ml etanolt, és 4 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A rcakcióelegy hígítása után nagynyomású folyadékkromatografálással 42,4 mg metronidazolt és 76,2 mg 2-metil-4(vagy 5)-nitro-imidazolt azonosítunk. A 2-metil-4(vagy 5)-nitro-imidazol átalakulása 42%os. A metronidazol hozama a kiindulási 2-metil-4(vagy 5)-nitro-imidazolra vonatkoztatva 24%, az átalakult 2- -metil-4(vagy 5)-nitro-imidazolra vonatkoztatva 58%. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű szulfonszármazék előállítására - a képletben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
