201907. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített aminszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 HU 201 907 B 8 hígítóanyag ismert segédanyagok a gyógyászati készítmények előállításánál. Az adagolási forma lehet injekció (intravénás injekció, ez magában foglalja a cseppinfúziót is, szubkután injekció, intramuszkuláris injekció stb.), tabletta, kapszula, por, pirula, granulátum, folyékony készítmény, kúp stb. A gyógyászati készítmények tartalmazhatnak más komponenseket is, feltéve, hogy nem lépnek nemkívánatos kölcsönhatásba az (I) általános kópiái vegy illettel vagy sójával. A kővetkező példák a találmányunkat szemléltetik anélkül, hogy azt bárminemű értelemben korlátoznák. 1. példa l-Amino-3-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-amino-propán-dihidroklorid (3) előállítása 1) N-(3-terc-butoxi-karbonil-amino-propil)-dictanol-amin (1) előállítása N-(3-amino-propil)-dietanol-amint (4,725 g, 29,127 mmól) feloldunk kloroformban (50 ml) majd a kapott oldathoz hozzáadjuk tcrcbutil-S-(4,6 dimetil-pirimidin-2-il)-tiokarbonátnak (7,00 g, 29,127 mmól) kloroformban (50 ml) készített oldatát és a kapod rcakcióelegyet 19 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a kapott nyersterméket oszlopkromatográfíásan (szilikagél: 300 g; eluálószen kloroform/metanol = = 5/1 -» 1/1) tisztítjuk és így a kívánt terméket (1) (6,776 g, 88,5%) kapjuk halványsárga olajos termékként Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél; CHCIV /MeOH(l/l): Rf * 0,34 NMR(90MHz, CDC1,) 5: 1,42(9H, s), 1,63(2H, kvinteu), 2,60(6H,m), 3,19(4H,t), 3,87(2H,s), 5,30(1 H, szóles) IRÍfdmjcm-1: 3330, 2950, 2860, 2810, 1690, 1525, 1365,1280,1255,1170,1040,758 2) 1 -(terc-Butoxi-karbonil)-amino-3-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-amino-propán (2) előállítása n-Butil-izocianátot (1,487 g, 15,0 mmól) hozzáadunk az 1) szerint előállított vegyülethez (1,312 g, 5,0 mmól). A kapott reakcióelegyet 90 ‘C hőmérsékleten melegítjük 6 órán át. Az így kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bcpároljuk és a kapod nyersterméket oszlopkiomatográfiásan (szilikagél: 80 g; eluálószen n-hexán/ctil-acctát = 1/2) tisztítjuk és így a kívánt terméket (2) (1,949 g, 84,6%) kapjuk színtelen olajos anyagként. Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: n-hexán/ /AcOEt(l/2)]: Rf = 0,17 NMR(90 MHz, CDCI3), 8; 0,90(6H,t), l,45(9H,s és 8H,m), l,60(2H,m), 2,62(6H,m), 3,16(6H,m), 4,10(4H,t),5,38,6,42,7,09 (mindegyik 1H, széles) IRífilmJcm1: 3320, 2970, 2930, 2860, 1710, 1690, 1530,1255 3) l-Amino-3-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-amino-propán-dihidroklorid (3) előállítása A (2) szerint előállítod vegy ületet (1,949 g, 4,231 mmól) feloldjuk kloroformban (30 m'), majd a kapod oldathoz jéghűtés közben hozzáadunk hidrogén-kloriddal telíted metanolt (6 ml) és az oldószert csökkented nyomáson lcpároljuk. A kapod nyers hidroklorid sót feloldjuk metanol/tömény ammónium-hidroxid-oldat (19/1) elegyében, majd oszlopkromatográfíásan (szilikagél: 70 g; eluálószer: metanol/tömény ammónium-hidroxid-oldat (19/1)] tisztítjuk és így a tiszta amint (1,523 g, 100%) színtelen olajként kapjuk. A kapod szabad amint hidrogén-kloriddal telített metanollal kezeljük és így a kívánt terméket (3) (1,83 g) kapjuk színtelen porként. Szabad bázis Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: MeOH/tömény NH,OH-oldat (19/1)]: Rf = 0,32 NMR(90MHz, CDC13) 5: 0,90(6H, t), l,42(8H,m), l,72(2H,m), 2,72(6H,m), 3,02(2H,m), 313(4H,t), 4,18(4H,t), 6,00(4H, széles) IR(film)cm-‘: 3290(széles), 2970, 2870, 1708, 1530, 1255,760 2. példa l-Amino-3-bisz(sztearil-karbamoil-oxi-etil)-amino-propán-dihidroklorid (5) előállítása 1) 1 -tcrc-Butoxi-karbonil-amino-3-bisz(sztearil-karbamoil-oxi-etil)-amino-propán (4) előállítása Az 1-1) példában előállítod (1) vcgyülctet (1,321 g, 5,0 mmól) feloldjuk kloroformban (50 ml), majd a kapott oldathoz oktadecil-izocianátot (3,25 lg, 11,0 mmól) adunk és a kapott reakcióelegyet 24 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az így kapod reakcióelegyet csökkented nyomáson bcpároljuk. A kapod nyersterméket oszlopkromatográfíásan (szilikagél: 150 g; eluálószen n-hexán/ctil-acetát = 1/1) tisztítjuk és így a kívánt terméket (4) (3,292 g, 77,2%) kapjuk színtelen szilárd anyagként. Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: n-hexán/ /AcOEt (1/1)]: Rf = 0,25 NMR(90 MHz, CDC13) 8: 0,88(6H,t), l,27(64H,s), l,43(9H,s), l,60(2H,m), 2,62(6H,s), 3,14(6H,s), 4,10(4H,t), 5,30; 6,40,7,10 (mindegyik 1H, széles) IRÍKBOcm-1:3325,2910,2845,1685,1540,1468,1276 2) l-Amino-3-bisz(sztearil-karbamoil-oxi-etil)-amino-propán-dihidroklorid (5) előállítása Az l)szerint előáüítod vcgyületet(3,150g,3,691 mmól) feloldjuk kloroformban (30 ml), majd a kapod oldathoz jéghűtés közben hidrogén-kloriddal telíted metanolt (10 ml) adunk és az oldószert csökkented nyomáson lcpároljuk. A kapod nyers hidroklorid sót feloldjuk melanol/lömény . ammónium-hidroxid-oldat/kloroform (40:1:0,1) elegyében és oszlopkromatográfíásan (szilikagél: 80 g; eluálószen metanol/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldal/kloroform = 40/1/0,1) tisztítjuk és így a szabad amint (2,654 g, 95,4%) kapjuk színtelen szilárd anyagként. A szabad amint hidrogén-kloriddal telíted metanollal kezeljük és így a kívánt terméket (5) (2,910 g) kapjuk színtelen porként. Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: McOH/tömény NH^OH-oldatíWl)]: Rf = 0,59 NMR(90MHz, CDC13 + DMSO-d*) 8: 0,88(6H,t), l,27(64H,s), 1,52(2H,m), 2,76(6H,m), 3,03(2H,m), 3,13(4H,m), 4,14(4H,t), 7,00(2H,t), 8,51(2H, széles) IR(KBr)cm-': 3350,2920,2850,1690,1540,1280,1265 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
