201907. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített aminszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 HU 201 907 B 10 3. példa l-Amino-3-bisz(izopropil-karbamoil-oxi-ctil)-amino-propán-dihidroklorid (7) előállítása 1) l-(terc-Butoxi-karbonil)-amino-3-bisz(izopropil-karbamoíl-oxi-etil)-amino-propán (6) előállítása Izopropil-izocianálot (2,24 ml; 22,87 mmól) hozzáadunk az 1-1) példa szerint előállított vegyülethez (1) (1,50 g, 5,72 mmól) A rcakcióelegyet 24 órán át nitrogénlégkörbcn visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyct csökkentett nyomáson bepároljuk és az így kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 80 g; eluálószer: n-hexán/etil-acctát = 1/3) tisztítjuk és így a kívánt terméket (6) (2,06 g, 83,2%) kapjuk színtelen olajos termékként. Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: n-hexán/ /AcOEt(l/3)]: Rf = 0,18 , NMR(90 MHz, CDC13) 5; 1,13(12H. d), l,44(9H,s), 1,60(2H,m), 2,67(6H,m), 3,22(2H,q), 3,80(2H,m), 4,12(4H,t), 5,13,6,33,7,00 (mindegyik 1H, széles) IR(film)cm'*: 3325, 2970, 2935, 2875, 1699, 1530, 1365,1249,1172, 1100 2) l-Amino-3-bisz(izopropil-karbamoil-oxi-etil)-amino-propán-dihidroklorid (7) előállítása Az 1) szerint előállított vegyülctet (2,06 g, 4,76 mmól) feloldjuk 20 ml metanolban, majd a kapott oldathoz jéghűtés közben hozzáadunk hidrogén-kloriddal telített metanolt (5 ml), és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott nyers hidroklorid sót feloldjuk metanol/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat (30/1) elegyében, majd oszlopkromatográfiásan [szilikagél: 60 g, eluálószer: mctanol/vizcs ammonium hidroxid-oldat (30/1)] tisztítjuk és így a szabad amint (1,47 g, 93,2%) kapjuk színtelen olajos termékként. A kapott szabad amint hidrcgén-kloriddal telített metanollal kezeljük és így a kívánt terméket (7) (1,80 g) színtelen porként kapjuk. Szabad bázis Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: McOH/tömény NH4OH-oldal(19/l)]: RF: 0,38 NMR (90MHz, CDC13) 8: l,13(12H,d), 1,63(2H,kvintett), 2,72(8H,m), 3,70(4H,m), 4,10(4H,t), 5,43 (2H, szeles) IR(film)cnr1:' 3314(széles), 2980, 2940, 1698, 1535, 1465,1325,1250,1095 4, példa l-Amino-3-bisz(ctil-karbamoil-oxi-etil)-amino-propán-dihidro-klorid (10) előállítása 1) N-(3-Ftálimido-propil)-dictanol-amin (8) előállítása N-(3-Amino-propil)-dictanol-amint (24,33 g,0,51 mól) és trictil-amint (20,9 ml, 0,15 mól) feloldunk 300 ml mctilén-kloridban, majd a kapott oldathoz N-ctoxi-karbonil-ftálimidct (32,88 g, 0,15 mól) adunk és a reakcióelegyet 3 napon át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott rcakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott nyersterméket oszlopkro- matográfiásan (szilikagél: 700 g; eluálószer: kloroform/mctanol = 5/1) tisztítjuk és így a kívánt terméket (8) (43,85 g, 100%) kapjuk halványsárga olajos termékként. Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: CHCV /McOH(30/l)]: Rf = 0,50 NMR(90MHz, CDC13) 8: 1,86(2H, kvintett), 2,64(6H,m), 3,60(4H,m), 3,75(2H,t), 5,17(2H, széles), 7,75(4H,m) IR(film)cm-‘: 3650-3145, 2950, 2880, 2815, 1773, 1710,1610,1465,1440,1403,1380,1340,1070, 1035,723 2) l-Ftálimido-3-bisz(etil-karbamoil-oxi-etil)-amino-propán (9) előállítása Az 1) szerint előállított vegyülctet (8) (1,754 g, 6 mmól) és elil-izocianátot (1,279 g, 18 mmól) 24 órán át nitrogénlégkörben visszafolyatás közben forralunk. A kapott rcakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 80 g, eluálószer n-hexán/etil-acetát = 1/4) tisztítjuk és így a kívánt terméket (9) (2,454 g, 94,1%) kapjuk halványsárga olajos termékként. Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: n-hexán/ /AcOEt(l/4)]: Rf = 0,21 NMR(90 MHz, CDC13) 8: l,13(6H,t), l,80(2H,m), 2,66(2H,t), 2,73(4H,t), 3,20(4H,q), 3,75(2H,m), 4,10(4H,t), 5,33(2H, széles), 7,80(4H,m) IR(film)cm-‘: 3370, 2980, 2880, 2825, 1770, 1725, 1705,1535,1400,1250,1030,720 3) 1 -Amino-3-bisz(etil-karbamoil-oxi-etil)-aminopropán-dihidroklorid (10) előállítása A 2) szerint előállított vegyülctet (2,45 g, 5,65 mmól) feloldjuk metanolban (40 ml), majd az oldathoz hidrazin-hidrátot (1,1 ml, 22,59 mmól) adunk. Az így kapott reakcióelegyet 2 órán ál nitrogénlégkörben visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyct csökkentett nyomáson bcpároljuk. A visszamaradó anyaghoz az oldhatatlan anyagok eltávolítása céljából kloroformot adunk, majd az anyaglúgot csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 60 g, eluálószer: metanol/lömény vizes ammónium-hidroxid-oldat = 30/1) tisztítjuk és így a szabad bázist (1,38 g) kapjuk. A szabad bázist jéghűtés közben hidrogén-kloriddal telített metanollal kezeljük és így a kívánt terméket (10) (1,70 g, 80,0%) kdpjuk színtelen viszkózus anyagként Szabad bázis Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: mctanol/lömény vizes ammónium-hidroxid-oldat (19/1)]: Rf = 0,30 NMR(90 MHz, CDC13), 8: 1,12 (6H,t), 1,58(2H, kvintett), 2,13(2H, széles) 2,53-2,83(8H,m), 3,19(4H,q), 4,ll(4H,t), 5,28(2H, széles) IR(film)cm-1: 3325(széles), 2975, 2940, 2875, 1702, 1540,1460,1260,1145,1086,1028 5. példa l-Amino-bisz(ciklohexil-karbamoil-oxi-etil)-amino-propán-dihidroklorid (12) előállítása 1) l-Ftálimido-3-bisz(ciklohexil-karbamoil-oxi-etil)-amino-propán (11) előállítása A 4-1) példa szerint előállított vegyülctet (8) (1,75 g, 6 mmól) és ciklohexil-izocianálol (2,53 g, 18 mmól) 90-105 *C hőmérsékleten nitrogénlégkörbcn 8 órán át visszafolyatás közben forralunk. A kapott rcakcióclegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan [szilikagél: 80 g; cluá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
