201907. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített aminszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 HU 201 907 B 6 savhalogenid (például az előzőekben felsorolt savakból levezethető acil-halogenid); savanhidrid (például az előzőekben felsorolt savakból levezethető szimmetrikus anhidrid); di[(l-4 szénatomos)alkil]-dikarbonát; 1-4 szénatomos alkil-izocianát; fenil-izocianát; fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-izocianát; és fenil-klór-formát és N,N-di[(l-4 szénatomos)alkil]-etanol-amin elegye. Az acilezési reakciót lefolytathatjuk oldószer nélkül vagy inert oldószerben (például toluolban, benzolban, diklór-metánban, kloroformban, tetrahidrofuránban, dioxánban, éterben) bázis nélkül vagy bázis (például piridin, kinolin, trictil-amin, dimetil-amino-piridin) jelenlétében -20 °C és +150 °C közötti hőmérsékleten. A savat használó acilezési reakcióban ismert kondenzálószert [például l-(etoxi-karbonil)-2-ctoxi-l,2-dihidrokinolint, dietil-ciano-foszfátot, diciklohexil-karbodiimidet, 1 -ciklohexil-3-(2-morfolino-etil)-karbodiimid-mezo-p-toluolszulfonátot, 1 -etil-3-(3-dietil-amino-propil)-karbodiimid-hidrokloridot] is alkalmazhatunk. Az Y helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képlett! vegyülctct formaldehiddel reagáltaljuk hangyasav jelenlétében és így olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyeknek képletében Y jelentése dimctil-amino-csoport. A reakciót oldószer nélkül, vagy megfelelő oldószerben (például vízben, tetrahidrofuránban, dioxánban) folytatjuk le 0 'C és +150 ‘C közötti hőmérsékleten. Az előző reakcióban, amennyiben R1, Avagy Y reakcióképes csoport, a szubsztituenst ismert módon védőcsoporttal védjük, majd a védőcsoportot a reakció befejeződése után eltávolítjuk. A reakcióképcs szubsztituens például aminocsoport vagy hidroxilcsoport. Az amino-védőcsoport hidrolízissel vagy katalitikus redukcióval vagy fém-hidriddel végzett redukcióval eltávolítható csoportot jelent A hidrolízissel eltávolítható védőcsoport acilcsoport, vagy tritilcsoport, a viszonylag enyhe reakciókörülmények között előnyös, ha a védőcsoportként bcnzil-oxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, trilluor-acetil- vagy tritilcsoportot alkalmazunk. A katalitikus redukcióval eltávolítható védőcsoport benzilcsoport, difenil-metil-csoport és benzil-oxi-karbonil-csoport. A fémhidriddel végzett redukcióval eltávolítható védőcsoport terc-butoxi-karbonil- vagy bcnzil-oxi-karbonil-csoport. A hidrolízises reakciót vízben vagy szerves oldószerben, így például metanolban, etanolban, dioxánban, piridinben, ecetsavban, acetonban vagy metilén-kloridban vagy ezek elegyében folytatjuk le. A reakció meggyorsítása céljából lefolytathatjuk a reakciót sav (például-hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, hidrogén-fluorid, kénsav, metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav vagy trifluor-ecetsav) vagy bázis (például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, nátrium-acetát, trietil-amin) adagolásával. A reakciót általában 0 ‘C és +150 *C közötti hőmérsékleten folytatjuk le. A katalitikus redukciós reakciót vízben vagy szerves oldószerben, így például metanolban, etanolban, dioxánban, etil-éterben, melilén-kloridban, kloroformban, benzolban, toluolban, ecetsavban, dimctil-formamidban vagy dimetil-acetamidban vagy ezek elegyében folytatjuk le fém, így például platina, palládium, Raney-nikkcl vagy ródium vagy ezek elegyénck a jelenlétében adott esetben hordozóra (például szénre) felvitt állapotban. A reakcióhőmérséklet általában előnyösen mintegy -20 *C és mintegy +100 *C közötti és a reakció adott esetben megemelt vagy csökkentett nyomáson is lefolytatható. A fém-hidriddel lefolytatott redukciós eljárásban fémhidridként alumínium-lítíum-hidridet, lítium-bór-hidridet, nátrium-ciano-bór-hidridet, nátrium-bór-hidridet vagy lítium-ciano-bór-hidridct alkalmazhatunk. A reakciót általában víz vagy szerves oldószer (például éter, tetrahidrofurán, dioxán) jelenlétében folytatjuk le, a reakcióhőmérséklct általában előnyösen mintegy -20 *C és mintegy +150 *C közötti. Az amino-védőcsoport lehet flaloilcsoport (az aminocsoporttal ftálimido-csoportot alkot), ebben az esetben a védőcsoportot hidrazinnal (hidrazin-hidráttal) távolítjuk el oldószerben, így például metanolban, etanolban vagy dioxánban mintegy -10 ”C és mintegy +100 *C közötti hőmérsékleten. A hidroxil-védőcsoport lehet bcnzilcsoport, tetrahidropiranilcsoport vagy tritilcsoport. A benzilcsoportot katalitikus redukcióval, a tclrahidropiranilcsoportot és a tritilcsoportot hidrolízissel távolíthatjuk cl. A katalitikus redukciós reakciót és a hidrolízises reakciót az előzőekben az aminocsoport védőcsoportjainak eltávolítására ismertetett módon végezzük. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek tartalmazhatnak aszimmetrikus szénatomot a molekulában és ebben az esetben izomerekként vagy ezek elegyeként lehetnek jelen. Az izomereknek és az izomer-elegyeknck előállítása is találmányunk tárgyát képezi. Az (I) általános képletű vegyületek sói gyógyászatiig elfogadható sók, azaz szervetlen savakkal, így hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, kénsavval, foszforsavval, vagy salétromsavval, vagy szerves savakkal, így ecetsavval, tcjsavval, borkősavval, bcnzoesavval, citromsavval, mctánszulfonsavval, etánszulfonsavval, benzolszulfonsavval vagy toluolszulfonsavval képzett sók. Előnyösek a szervetlen savakkal, így hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal vagy hidrogén-jodiddal képzett sók. Az (1) általános képletű vegyületek sóit előállíthatjuk az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárások szerint, de kívánt esetben az (I) általános képletű vegyülethez savat adagolva is előállíthatjuk a sókat. Az (Q általános képletű vegyületek és sóik kiváló antiaritmiás hatásúak és alkalmazhatók aritmia megelőzésére és kezelésére. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik biztonságosan adagolhatók emlősöknek orálisan vagy ncm-orálisan, por alakban vagy folyékony formában vagy megfelelő gyógyászati készítmény formájában. Az adagolási mennyiség függ a kezelt betegtől, a tünetektől, az adagolás módjától. Intravénás adagolás esetén megelőzés vagy gyógyítás céljából az (1) általános képletű vegyületet vagy sóját egy adagban, általában mintegy 0,01-20 mg/kg testtömeg, előnyösen mintegy 0,1-10 mg/kg testtömeg mennyiségben adagoljuk naponta 1-5-ször, előnyösen 1-3-szor. Orális adagolás esetén az aritmia megelőzésére vagy gyógyítására az (1) általános képletű vegyületet vagy sóját egy adagban általában mintegy 0,5-100 mg/kg testtömeg mennyiségben adagoljuk, mintegy 1-3-szor naponta. A gyógyászati készítmények az (I) általános képletű vegyületnek vagy sójának hatásos mennyiségét és gyógyászatiig elfogadható hordozóanyagokat, hígítóanyagokat, töltőanyagokat tartalmaznak és ezeket az orális vagy nem-orális adagolás céljára megfelelő készítményekké alakítjuk. A hordozóanyag, a töltőanyag és a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
