201907. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített aminszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
47 HU 201907 B 48 2,81(4H,m), 3,13(4H,q), 3,73-4,23(5H,m), 4,92(2H, széles), 5,20(lH,d), 7,22(10H,m) IRÍNeatJcm-1: 3310, 2920, 2850, 1700, 1530, 1450, 1250,1140,1110,1050,1020 2) l-Amino-2-bisz(n-butil:karbamoil-oxi-etil)-amino-1 ,2-difenil-etán-dihidroklorid (103) előállítása Az 1) szerint előállított vegyületet (999 mg, 2 mmól), ftálimidet (589 mg, 4 mmól) és trifenil-foszfínt (1,049 g, 4 mmól) feloldunk vízmentes tctrahidrofuránban (20 ml). Az oldathoz dictil-azodikaiboxilátot (0,616 ml, 4 mmól) adunk és a reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 40 g; eluáíószer: n-hexán/etil-acetát = 1/1) tisztítjuk és így a ftálimido-vegyü- Ictet (1396 g) kapjuk viszkózus olajként Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: n-hexán/ /AcOEt (1/1)]: Rf= 0,42 Akapott ftálimido-vegyületet (1,396 g) feloldjuk metanolban (20 ml). Az oldathoz hidrazin-hidrátot (0,4 ml) adunk, majd a reakcióelegyet 1 órán át nitrogénlégkörbcn visszafolyatás közben forraljuk lehűlés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz kloroformot adunk és az oldhatatlan anyagokat eltávolítjuk, az anyalúgot csökkentett nyomáson bcpároljuk. A kapott nyersterméket oszíopkromatográfiásan (szilikagél: 30 g; eluáíószer kloroform/metanol = 15/1) tisztítjuk és így a szabad amint (971 mg, 97,4%) kapjuk színtelen olajos anyagként. A kapott szabad amint jéghűtés közben hidrogén-kloriddal telített metanollal kezeljük és így a kívánt terméket (103) (1,11 g) kapjuk színtelen porként Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: CHCy /MeOH(15/l)]: Rf = 0,19 NMR(90MHz, CDC13) 8: 0,90(6H,m), 1,07-1,63(10H, m), 2,32-2,9084H,m), 3,10(4H,q), 3,57-4,27(5H, m), 4,50(lH,d), 4,83(2H, széles), 7,33(1 OH^n) IRPmJcm-1: 3310, 2950, 2920, 2850, 1700, 1530, 1450,1250,1140,1060,1020,758,710 41. példa l-Amino-2-N,N-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-amino-2-fcnil-etán-dihidroklorid (107) előállítása 1) 2-Ftálimido-l-fcnil-etanol (104) előállítása 2-Amino-l-fenil-etanolt (5,0 g, 36,45 mmól) és N-(etoxi-karbonil)-ftálimidet (7,99 g, 35,45 mmól) feloldunk metilén-kloridban (40 ml). A kapott oldathoz trietil-amint (5,08 ml, 36,45 mmól) adunk és reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az így kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a nyersterméket n-hexán/metilén-klorid elcgyéből 'átkristályosítjuk. így a kívánt terméket (104) (8,01 g, 83,5%) kapjuk színtelen kristályos anyagként. Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: CHCy /McOH(40/l)]: Rf = 0,50 NMR(90MHz, CDC13 + CD3OD) 8: 3,90(2H,m), 5,04(1 H,dd), 7,14-737(5H,m), 7,62-8,00(4H,m) 2) l-Bróm-2-ftálimido-l-fenil-etán (105) előállítása Az 1) szerint előállított vegyületet (5,266 g, 20 mmól) és széntetrabromidot (7,959 g, 24 mmól) feloldunk kloroformban (80 ml). A kapott oldathoz jéghűtés közben trifcnil-foszfint (6,295 g, 24 mmól) adunk és a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 150 g; eluáíószer. kloroform) tisztítjuk, így a kívánt terméket (105) (6,62 g, 100%) kapjuk sárga kristályos anyagként. Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: n-hexán/ /AcOEt (1/1)]: Rf = 0,70 NMR(90MHz, CDC13) 8:432(2H,m), 5,48(lH,t), 7,14- 8,07(9H,m) 3) l-N,N-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-amino-2- -ftálimido-1-feni!-elán (106) előállítása A 2) szerint előállított vegyületet (1321 g, 4 mmól), trietil-amint (0,42 ml, 3 mmól) és a 8-3) példa szerint előállított vegyületet (910 mg, 3 mmól) hozzáadjuk toluolhoz (10 ml). A kapott reakcióelegyet 100-130 *C hőmérsékleten melegítjük 3 napon át. Lehűlés után a rcakcióelegyhcz vizet adunk, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 60 g; eluáíószer: n-hcxán/ctil-acetát = 1/1) tisztítjuk, így a kívánt terméket (106) (779 mg, 47,0%) kapjuk színtelen olajos anyagként. Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: n-hexán/ /AcOEt (1/1)] :Rf= 0,40 NMR(90MHz, CDC13) 8: 0,90(6H,m), l,40(8H,m), 2,42-2,93(4H,m), 3,08(4H,q), 3,70-438(7H,m), 5,02(2H, széles), 731(5H,s), 737-7,93(4H,m) IRÍfilnOcnr1: 3320, 2950, 2915, 2855, 1765, 1705, 1520,1464,1400,1250,1110,1020,760,725,715, 705 4) l-Amino-2-N,N-bisz(n-bulil-karbamoil-oxi-etil)-amino-2-fcnil-etán-dihidroklorid (107) előállítása A 3) szerint előállított vegyületet (770 mg, 1,393 mmól) feloldjuk metanolban (10 ml). A kapott oldathoz hidrazin-hidrátot (035 ml) adunk és a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk nitrogénlégkörbcn. Lehűlés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz kloroformot adunk és az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük. Az anyalúgot csökkentett nyomáson bcpároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 25 g; eluálószcr mctanol/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat = 240/1) tisztítjuk, így a szabad amint (461 mg, 78,4%) kapjuk színtelen olajos anyagként. A szabad amint jéghűtés közben hidrogén-kloriddal telített etil-éterrel kezeljük és így a kívánt terméket (107) (541 mg) kapjuk színtelen porként. Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: McOH/lömény vizes ammónium-hidroxid-oldat (240/1)]: Rf=0,30 NMR(90MHz, CDC13) 8: 0,93(6H,m), l,43(8H,m), 2,44-3,33(10H,m), 3,66(lH,m), 5,24(2H, széles), 7,33(5H,m) IRÍfilmJcm1:3315,2950,2925,2855,1700,1560,1250 42. példa l-Amino-2-N,N-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-amino-l-fcnil-etán-dihidroklorid (108) előállítása A 8-3) példa szerint előállított vegyületet (1,214 g, 4 mmól) hozzáadjuk sztirol-oxidhoz (481 mg, 4 mmól). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 25
