201907. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített aminszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
Á reakcióclegyet 24 órán át 100 ’C hőmérsékleten melegítjük. Lehűlés után a nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 30 g; eluálószer n-hcxán/etil-acetát = 1/1) tisztítjuk és így az alkohol-vegyületet (1,616 g, 95,4%) kapjuk. Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: n-hexán/ /AcOEt (1/1)]: Rf=0,22 A kapott alkoholvegyülctet (635 mg, 1,5 mmól), ftálimidet (441 mg, 3,0 mmól) és trifenil-foszfint (787 mg, 3.0 mmól) feloldunk vízmentes tetrahidrofurúnban (11 ml). A kapott oldathoz dietil-azodikarboxilátot (0,462 ml, 3.0 mmól) adunk és a reakcióclegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióclegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 50 g; eluálószer: n-hexán/ctil-acctát = 1/1) tiszütjuk, így a nyers ftálimid-vegyülctct (945 mg) kapjuk. Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: n-hexán/ /AcOEt(l/l)]: Rf = 0,38 A kapott ftálimid-vegyülctct (945 mg) feloldjuk metanolban (13 ml). A kapott oldathoz hidrazin-hidrátot (0,3 ml) adunk és a reakcióclegyet 40 percig visszafolyatás közben forraljuk nitrogénlégkörben. Lehűlés után a reakcióclegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz kloroformot adunk és az oldhatatlan anyagot eltávolítjuk. Az anyalúgot csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyersterméket oszlópkromatográfiásan (szilikagél: 21 g; eluálószer: metanol) tisztítjuk és így a kívánt szabad amint (108) (446 mg, 70,4%) kapjuk színtelen olajos anyagként a korábbi eluáltumból. A későbbi eluáltumból a szabad amint (107) (43 mg) kapjuk, amely azonos a 41-4) példa szerint előállított vcgyülcttcl. A szabad amint (108) jéghűtés közben hidrogén-kloriddal telített etil-éterrel kezeljük és így a kívánt terméket (108) (488 mg) kapjuk színtelen porként. Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: MeOH): Rf = 0,36 NMR(90MHz, CDC13) 6: 0,93(6H,m), 1,12-1,70(10H, m), 2,37-3,03(6H,m), 3,17(4H,q), 3,83-4,40 (5H,m), 5,10(2H, széles), 7,37(5H,m) IR(film)cm_1:3320,2950,2920,2855,1700,1535,1250 43. példa 2-Amino-1-N Jf-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-amino-propán-dihidroklorid (109) és l-amino-2- -bisz(n-buül-karbamoil-oxi-c:il)-amino-propán-dihidroklorid (110) előállítása A 8-3) példa szerint előállított vegyületet (904 mg, 3 mmól) hozzáadjuk propilén-oxidhoz (0,42 ml, 6 mmól). A reakcióclegyet 21 órán ál lezárt csőben melegítjük 110 ‘C hőmérsékleten. Lehűlés után a nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 30 g; cluálószer: etil-acetát) tisztítjuk és így a helyzeti izomer alkoholok elegyét (1,084 g, 100%) kapjuk. Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: CHCIV /McOH( 10/1)] :Rf=0,42 A kapott alkoholclegyct (542 mg, 1,5 mmól), ftálinidet (441 mg, 3,0 mmól) és trifenil-foszfint (787 mg, 3,0 mmól) feloldunk vízmentes tetrahidrofuránban (11 ml). A kapott odalhoz dietil-azodikarboxilátot (0,462 ml, 3,0 mmól) adunk és a reakcióclegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bcpároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 50 g; eluálószer: n-hexán/elil-acetát = 1/1) tisztítjuk és így a ftálimido-vegyületek elegyét (877 mg) kapjuk. Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: n-hexán/ /AcOEt(l/l)]: Rf = 0,30 és Rf = 0,34 A kapott ftálimidovegyületek elegyét (877 mg) feloldjuk metanolban (13 ml). A kapott oldathoz hidrazinhidrátot (0,3 ml) adunk és a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk nitrogénlégkörben, lehűlés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz kloroformot adunk és az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük, majd az anyalúgot csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiákn (szilikagél: 30 g; eluálószer: metanol/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat = 40/1) tisztítjuk. A korábbi eluállum-frakciókból a szabad amint (109) (112 mg, 20,7%) kapjuk színtelen olajos anyagként, a későbbi eluáltum-frakciókból a szabad amint (110) (285 mg, 52,7%) kapjuk színtelen olajos anyagként. A kapott szabad aminokat jéghűtés közben hidrogén-kloriddal telített etil-éterrel kezeljük és így a kívánt terméket (109) (135 mg) színtelen porként és a másik kívánt terméket (110) (343 mg) kapjuk színtelen porként Szabad bázis (109) vegyület Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: McOH/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat(40/l)]: Rf = 0,49 NMR(90MHz, CDC13) 8: l,00(9Hjn), 1,13-1,73(10H, m), 2,03-3,40(1 lH,m), 4,13(4H,m), 5,27(2H, széles) IRÍfilm^m-': 3310,2950,2865,1700,1534,1460,1253 (110) vegyület Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: McOH/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat (40/1)]: Rf = 0,24 NMR(90MHz, CDC13) 8: 0,93(9H,m), l,43(8H,m), 1,97(2H, széles s), 2,30-2,97(7H,m), 3,13(4H,q), 4,06(4 H,m), 5,37(2H, széles) IR(film)cm_1: 3300, 2950, 2920, 2850, 1700, 1535, 1460,1258 44. példa l-Amino-2-N,N-bisz(etil-karbamoil-oxi-etil)-amino-ctán-dihidro-klorid (113) előállítása 1) N-(2-Fiálimido-ctil)-dictanol-amin (111) előállítása N-(2-Bióm-etil)-ftálimidct (12,70 g, 50 mmól) és triclil-amint (6,97 ml, 50 mmól) hozzáadunk toluolhoz (30 ml). A reakcióclcgyhez ezután dictanol-amint (5,26 g, 50 mmól) adunk és a kapott reakcióelegyet 21 órán át keverjük 100 ‘C hőmérsékleten, lehűlés után a reakcióclegyet csökkentett nyomáson bcpároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 30 g; eluálószer: etil-acetát/aceton = 3/1) tisztítjuk, így a kívánt terméket (111) (7,94 g, 57,1%) kapjuk színtelen szilárd anyagként. Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: AcOEt/ /aceton(3/l)]: Rf = 0,20 NMR(90MHz, CDC!3) & 2,78(6H,m), 3,54(4H,t), 3,80(2H,t), 7,61-8,00(4H,m) IRÍfilmjcm-1: 3220 (széles), 2940, 2860, 2825, 1762, 1706,1395,1035,1015,734 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
