201907. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített aminszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
21 HU 201 907 B 22 szerint előállított vegyülctet (19) (455 mg, 1,50 mmól) hozzáadj uk a 2) szerint előál lított vegyü leihez (34) (575 mg, 1,50 mmól). A kapott reakcióclegyct 3 órán át 100 *C hőmérsékleten melegítjük, lehűlés után a reakcióelegyhez vizet adunk. A kapott rcákcióelegyet kloroformmal extraháljuk és a szerves fázist vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 27 g; eluálószer: hexán/ctil-acetát = 1/3) tiszü'tjuk és így a kívánt terméket (35) (125 mg, 16,2%) kapjuk színtelen viszkózus anyagként. Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: hexán/ /AcOHt( 1/3)]: Rf = 0,26 NMR(90MHz, CDC13) 8: 0,89(6H,t,CH3 x 2), 1,04- 2,37(25H,n,CH2 x 8, CH3 x 3), 2,4!3-2,86(7H,m, C//2N x 3, CHNBOC), 3,80-4,57(6H,m, CH2OCO x 2, CHNBOC x 2), 5,36(2H, széles CONH x 2) IR(film)cm-1: 3315, 2920, 2850, 1690, 1530, 1480, 1441, 1361, 1270, 1252, 1175, 1122, 1095, 1010, 762 4) 2-[-N,N-bisz(2,-n-butil-karbamoil-oxi-elil)-amino]-etil-pipcridin-dihidroklorid (36) előállítása A 3) szerint előállított vegyülctet (35) (123 mg, 0,239 mmól) feloldjuk metanolban (2 ml), majd jéghűtés közben hozzáadunk hidrogcn-kloriddal telített metanolt (4 ml). A kapott reakcióclegyct 30 percig szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott nyers hidroklorid sót feloldjuk mctanol/tömény vizes ammónium-hidroxidoldat (50/1) elegyében és oszlopkromatográfiásan [szilikagél: 5 g; eluálószer metanol/tömcny vizes ammónium-hidroxid-oldat (50/1)] tisztítjuk és így a szabad bázist (79 mg, 79,7%) kapjuk színtelen olajos anyagként. A szabad bázist jéghűtés közben hidrogén-kloriddal telített metanollal kezeljük és így a kívánt terméket (36) (85 mg) kapjuk színtelen viszkózus anyagként. Szabad bázis Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: McOH/lömény vizes ammónium-hidroxid-oldat (50/1)]: Rf = 0,33 NMR(90MHz, CDC13) 8: 0,91(6H,t,CH3 x 2), 1,12-l, 242(16H,m,CH2 x 8), 2,50-3,50(llH,m, CH2N x 3, CY/2NHCO x 2.CHN), 3,93-4,60(6H, m, CH2OCO x 2, C//2NH), 6,70(2H, széles CONH x 2) IR(film)cnr>: 3300 (széles), 2930, 2853, 1685, 1535, 1480,1440,1260,1125 14. példa 4-N,N-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-ctil)-amino-pipcridin-dihidroklorid (40) előállítása 1) l-N-(terc-Butoxi-karbonil)-4-hidroxi-piperidin (37) előállítása 4-Hidroxi-pipcridint (4,046 g, 40 mmól) feloldunk kloroformban (100 ml), majd az oldathoz hozzáadunk terc-butil-S-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il-tiokarbonálot (9,613 g, 40 mmól). A reakcióclegyct 24 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióclcgyhcz 2 n sósav-oldatot adunk, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 260 g; eluálószer hexán/ctil-acetát = 1/3) tisztítjuk és így a kívánt terméket (37) (7,756 g, 96,3%) kapjuk színtelen prizmákként, op.: 56,5-57,5 *C. Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: hexán/ /AcOEt(l/3)]: Rf = 0,39 NMR(90MHz, CDC13) 8: l,44(9H,s,CH3 x 3), 1,24- l,98(4Han,CH2 x 2), 3,01(3H,m,OH,CH2N), 3,83(3H,m,C/70H,CH2N) IR(KBr)cm_I: 3460, 2990, 2935, 2870, 1670, 1493, 1432,1370,1285,1270,1170,1140,1080,1039, 2) 1 -(N-terc-Butoxi-karbonil)-4-(p-toluolszulfonil-oxi)-piperidin (38) előállítása Az 1) szerint előállított vegyülctet (4,025 g, 20,0 mmól) feloldjuk trietil-aminban (60 ml), majd az oldathoz jéghűtés közben p-toluolszulfonil-kloridot (4,194 g, 22,0 mmól) adunk. A kapott rcákcióelegyet 42 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 21 órán át 52-55 'C hőmérsékleten. A reakció befejeződése után a reakcióelegyhez vizet adunk, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lcpároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 200 g, eluálószer: n-hexán/etilacetát = 3/1) tisztítjuk és így a kívánt terméket (38) (3,041 g, 42,8%) kapjuk színtelen lemezkék formájában, op.: 95,0-96,0 ‘C. Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: n-hexán/ /AcOEt(2/l)]: Rf = 0,46 NMR(90MHz, CDC13) 8: l,43(9H,s,CH3x 3), 1,75 (4H,m,CH2x 2), 2,43(3H,s,Ar-CH3), 3,09-3,74 (4H,m,CH2N x 2), 4,68(1 H,m,CIIOTs), 7,34-7,80 (mindegyik 2H,d,aromány protonok) IROCBrjcnr1: 2970, 2925, 1690, 1425, 1362, 1240, 1190,1175,1138,1012,950,879,843,818,778 3) 1 -N-(terc-B utoxi-karbonil)-4-N ,N-bisz(n-butilkarbamoil-oxi-ctil)-amino-pipcridin (39) előállítása Trietil-amint (0,278 ml, 2,0 mmól) és a 8-3) példa szerint előállított vegyületet (19) (607 mg, 2,0 mmól) hozzáadjuk a 2) szerint előállított vegyülethez (38) (701 mg, 2,0 mmól). A rcákcióelegyet 24 órán át 100 *C hőmérsékleten melegít] ük. lehűlés után vizet adunk hozzá, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lcpároljuk. A kapott nyers terméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 25 g; eluálószer: hexán/etil-acctát = 1/2) tisztítjuk és így a kívánt terméket (39) (208 mg, 21,4%) színtelen viszkózus anyagként kapjuk. Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: hexán/ /AcOct(l/2)]: Rf = 0,40 NMR(90MHz, CDC13) 8: 0,92(6H,t,CH3 x 2), 1,09- l,79(12H,m,CH2 x 6), l,45(9H,s,CH3 x 3), 2,38- 2,85(7H,m,C//2N x 2, CHjNBOC, C//N), 3,13 (4H,m,OCONHC7/2 x 2), 3,88-4,32(6H,m, CH2OCOx 2, CHjNBOC), 5,09(2H, széles CONH x 2) IRifilmjcnr1. 3325, 2952, 2925, 2852, 1720, 1680, 1525,1424,1365,1243,1160,1120,1055,1025 4) 5-N,N-bisz(N-butil-karbamoil-oxi-etil)-amino-pipcridin-dihidroklorid (40) előállítása A 3) szerint előállított vegyületet (39) (200 mg, 0,41 mmól) feloldjuk kloroformban (3 ml), majd az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
