201907. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített aminszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
23 HU 201 907 B 24 oldathoz jéghűtés közben hidrogén-kloriddal telített metanolt (4 ml) adunk és a reakcióclegyet 15 percig szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott nyers hidroklorid sót feloldjuk metanol/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat (25/1) elegyében és oszlopkromatográfiásan [szilikagél: 10 g; cluálószcr/metanol/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat (25/1)] tisztítjuk és így a szabad bázist (140 mg, 88,3%) kapjuk színtelen olajos anyagként. A kapott szabad bázist jéghűtés közben hidrogénkloriddal telített metanollal kezeljük és így a kívánt terméket (40) (150 mg) kapjuk színtelen porként. Szabad bázis Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: MeOH/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat (30/1)]: Rf=0,24 NMR(90MHz, CDC13) 6:0,90(6H,t,CH3x2), 1,10-1,90 (12H,m,CH2 x 6), 2,31-3,33(13H,m,CH2Nx4, ClhNHCOx 2.CHN), 4,03(4H,t,CH2OCO x2), 5,13(2H, széles CONHx 2) ÍR(fílm)cnr1. 3310, 2955, 2925, 2855, 1077, 1535, 1468,1252,1143,1055,1020 15. példa 2-[N,N-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-ctil)-amino]-mctil -piridin-dihidroklorid (41) előállítása Trietil-amint (0,696 ml, 5,0 mmól), a 8-3) példa szerint elóálh'tolt vegyületet (19) (607 mg, 2,0 mmól) és toluolt (5 ml) hozzáadunk 2-(klór-mctil-piridin)-hidrokloridhoz (492 mg, 3,0 mmól) és a reakcióelegyct 18 órán át 100 ‘C hőmérsékleten melegítjük, lehűlés után a reakcióelegyhcz vizet adunk, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, majd vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó nyersterméket oszlopkromatográfiásan [szilikagél: 30 g; cluálószer: etil-acetál) tisztítjuk és így a szabad bázist (525 mg, 66,6%) kapjuk színtelen viszkózus anyagként A szabad bázist jéghűtés közben hidrogén-kloriddal telített metanollal kezeljük és így a kívánt terméket (41) (623 mg) kapjuk színtelen porként. Vékonyrétegkromatográfia [szilikagél: AcOEt): Rf=0,22 NMR(90MHz, CDC13) 8: 0,90(6H,t,CH3x 2), 1,42 (8H,m,CH2 x 4), 2,85(4H,t,C//2N x 2), 3,13(4H, m,OCONHC7/2 x 2), 3,88(2H,s,CH2-Pi), 4,13 (4H,t,CH2OCO x 2), 4,95(2H, széles CONH x 2), 7,13(lH,m, piridin proton), 7,38-7,75(2H,m, piridin protonok), 8,50(lH,d,d, piridin protonok) IR(film)cnr*: 3320, 2952, 2925, 2862, 1702, 1590, 1535,1460,1452,1252,1140,1052,1024,760 16. példa 3-[N,N-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etil)-amino]-metil -piridin-dihidroklorid (42) előállítása Trietil-amint (0,696 ml, 5,0 mmól), a 8-3) példa szerint előállított vegyületet (19) (607 mg, 2,0 mmól) és toluolt (5 ml) hozzáadunk 3-(klór-mctil)-piridin-hidrokloridhoz (492 mg, 3,0 mmól) és a reakcióclegyet 21 órán át 100 *C hőmérsékleten keverjük. Lehűlés után a reakcióelegyhez vizet adunk, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist 1 n v Ízes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, majd vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 20 g; cluálószer: etil-acetát) tisztítjuk és így a szabad bázist (419 mg, 53,1%) kapjuk színtelen viszkózus anyagként A kapott szabad bázist jéghűtés közben hidrogén-kloriddal telített metanollal kezeljük és így a kívánt terméket (42) (496 mg) kapjuk színtelen porként Vékonyrétegkromatográfia (szilikagél: AcOEt): Rf = 0 28 NMR(90MHz, CDC13) 8: 0,90(6H,t,CH3x 2), 1,42 (8H,m,CH2 x 4), 2,77(4H,t,C//2N x 2), 3,15(4H, q,OCONHC7/2 x 2), 3,71(2H^,CHZ-Pi), 4,12(4H, tCH2OCO x 2), 4,99(2H, széles CONH x 2), 7,24 (IHan, piridin proton) 7,69(lH,m, piridin proton), 8,53(2H,m, piridin protonok) IR(fdm)cm_1:3315,2951,2925,2860,1700,1535,1252 17. példa 4-[N,N-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etil)-amino]-mctil -piridin-dihidroklorid (43) előállítása Trietil-amint (0,696 ml, 5,0 mmól), NJN-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-ctil)-amint (607 mg, 2,0 mmól) és toluolt (5 ml) hozzáadunk 4-(klór-metil)-piridin-hidrokloridhoz (492 mg, 3,0 mmól), majd a reakcióelegyet 23 órán át 100 *C hőmérsékleten melegítjük, lehűlés után a reakcióelegyhez vizet adunk, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél: 20 g; eluálószer: etil-acetát) tisztítjuk és így a szabad bázist (195 mg, 24,6%) kapjuk színtelen viszkózus anyagként A kapott szabad bázist jéghűtés közben hidrogén-kloriddal telített metanollal kezeljük és így a kívánt terméket (43) (230 mg) kapjuk színtelen porként, Vékonyrétegkromatográfia (szilikagél: AcOEt): Rf = 0,18 NMR(90MHz, CDC13) 8:0,90(6H,t,CH3 x 2), 1,43(8H, m,CH2 x 4), 2,78(4H,t,C//2Nx 2), 3,15(4H, q,OCONHC//2 x 2), 3,71(2H,s,CHr-Pi), 4,13(4H, t,CH2OCO x 2), 5,06(2H, széles CONH x 2), 7,28 (2H,d, piridin protonok), 8,52(2H,d, piridin protonok) IR(film)cm-'. 3325, 2951, 2925, 2862, 1700, 1601, 1530,1468,1418,1249,1140 18. példa N .N-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etil)-1,2-dimetil-etilén-diamin-dihidroklorid (46) előállítása 1) 3-[NN-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-ctil)-amino]-2-Butanol (44) előállítása Butilén-2,3-oxidnak (713 mg, 9,9 mmól) és a 8-3) példa szerint előállított vegyületnek (19) (1,00 g, 3,3 mmól) az elegyét 1 éjszakán át 110 'C hőmérsékleten keverjük. Lehűlés után a kapott nyersterméket szilikagéi-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát/mctanol (10 : 1) elegyét alkalmazva és így a kívánt terméket (44) (430 mg, 34,7%) sárga olajos anyagként kapjuk, IR(Nea0cm_1: 3300 (széles), 1700 (széles) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
