201905. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív benzilalkohol-származékok előállítására epimerizálással
3 HU 201 905 B 4 A jelen találmányban ismertetett eljárás tehát előnyösen alkalmazható az (I) általános képlettel jellemzett benzilalkohol-származék nem kívánatos optikai izomerjének a kívánt izomerré történő átalakításához. 1. példa (1) 500 ml 2%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat és 500 ml metilén-klorid cgyeléhez 122,9 g d-4-benzil-oxi-a-(3,4-dimetoxi-fenetil-amino-metil)-benzilalkohol . (+)-N-acetil-L-fenilalanint adunk. Az elegyet 2-6 °C közötti hőmérsékleten kcvertetjük, amíg a d-4-bcnziloxi-a-(3,4-dimetoxi-fenetil-amino-metil)-benzilalkohol szabad bázikus formáját tartalmazó oldatot nem kapunk. Az oldathoz cseppenként hozzáadunk 100 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot és 18,8 g acetil-klorid 100 ml metilén-kloridban készült oldatát, majd 0-5 "C közötti hőmérsékleten 40 percet, majd szobahőmérsékleten további 1 órátkevertetjük. A reakció lezajlása után a metilén-kloridos fázist elválaszt) uk és a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk, majd a metilén-kloridos fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószer eltávolítása céljából bepároljuk. A maradékot izopropil-éterből kristályosítjuk. A képződő kristályokat szűrjük, majd izopropil-éter és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. A 4-benziloxi-a-(N-acetil-3,4-dimetoxi-fenelil-amino-metil)-benzilalkohol d optikai izomerjének 81.3 g-ját nyerjük színtelen kristály lapok formájában. Kitermelés: 90%. Op.: 97-98 °C. [a] o = -12,77 * (c = 1, metilén-klorid). (2) A fenti termék 31,5 g-ját 120 ml metilén-kloridban oldjuk és 12,5 g tionil-klorid 20 ml metilén-kloridban készült oldatát adjuk hozzá 1-3 *C közötti hőmérsékleten kevertetve. Az elegyet további 15 percig kcvertetjük ugyanezen a hőmérsékleten, majd a tionil-klorid feleslegét vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 200 ml ctanolban oldjuk és az oldatot 3-5 °C hőmérsékleten 22.4 g nátrium-hidroxid, 28 ml víz és 60 ml etanol elegyéhez adjuk. A keveréket szobahőmérsékleten 30 percig kevertetjük, majd 3 óráig refluxáltatjuk. A reakció lezajlása után a reakcióelegyet az oldószer elpárologtatósa érdekében bepároljuk és a maradékot kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot 5%-os sósavval mossuk, szárítjuk és az oldószer eltávolítása érdekében bepároljuk. A maradékot etanol és izopropil-éter keverékéből átkristályosítjuk. 25,4 g l-4-bcnziloxi-a-(3,4- -dimetoxi-fenetil-amino-metil)-benzilalkohol sósavas sót nyerünk 82%-os kitermeléssel. [a] d = -30,1 * (c = 1, metanol). 2. pélUu (1) 50 g d-4-bcnziloxi-a-(3,4-dimetoxi-fcneui amino-mctil)-benzilalkoholt (optikai tisztaság: 58%) oldunk 400 ml etil-acetátban, és 20,3 g kálium-karbonát 100 ml vízben készült oldatát adjuk hozzá 20-30 °C-os hőmérsékleten, majd az elegyhez csepegtetünk szintén ezen a hőmérsékleten kevertetés közben 15 g ecetsav-anhidridet, majd az elegyet további egy órát az adott hőmérsékleten kcvertetjük. A reakció lezajlása után az etil-acetátos fázist összegyűjtjük, telített nátrium-klorid oldattal mossuk és az oldószer eltávolítása érdekében bcpároljuk. A 4-benzil-oxi-a-(N-acetil)-(3,4-dimetoxi-fenetil-amino-metil)-benzilalkohol 55,2 g-ját nyerjük. (2) A fenti eljárás során nyert 55,2 g terméket 250 ml metilén-kloridban oldjuk és 16,9 g tionil-kloridnak 40 ml metilén-kloridban készült oldatát csepegtetjük hozzá 20 ’C-on, majd az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten további 15 percig kevertetjük. Ezután 200 ml vizet adunk hozzá 20 "C alatti hőmérsékleten és az így nyert keveréket 10 percig kevertetjük. A reakció lezajlása után a metilén-kloridos fázist elválasztjuk, és az oldószer eltávolítása érdekében vákuumban bepároljuk. A maradékot 250 ml metanolban oldjuk, és 73,5 g 33%os vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá 20 ’C-on. Az elegyet szobahőmérsékleten további 30 percig kevertetjük, majd 3 óra hosszat refluxáltatjuk. Hűtés után a kiváló kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk, és így 40 g l-4-benzil-oxi-a-(3,4-dimetoxi-fenetil-amino-metil)-benzilalkoholt (optikai tisztaság: 61%) nyerünk 80%-os kitermeléssel. [a] d = -14.3 ’ (c = 1, metanol). 3. példa (1) 4,44 g 100%-os optikai tisztaságú d-4-benzil-oxi-a-(3,4-dimetoxi-fenctil-amino-metil)-benzilalkohol-hidrokloridot és 2,10 g nátrium-bikarbonátot 40 ml víz és 40 ml metilén-klorid elegyében oldunk. 1,447 g pivaloil-klorid 10 ml metilén-kloridban készült oldatát csepegtetjük kevertetés közben az elegyhez 5 ’C-on, majd szobahőmérsékleten további 30 percig folytatjuk a kevertctésL A reakció lezajlása után a metilén-kloridos fázist elválasztjuk és a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázisokat egyesítjük, szárítjuk és az oldószer eltávolítása érdekében bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopkromatográfiával tisztítjuk (oldószerként n-hexán: etil-acetát 2:1 arányú elegyét alkalmazva). A 4-benzil-oxi-a-(N-pivaloil-3,4- -dimetoxi-fenetil-amino-metil)-benzilalkohol 4,372 gját nyerjük halványsárga olaj formájában 88,9%-os kitermeléssel. [a] g* = + 0,73 ’ (c = 5,015, metanol). (2) A fenti termék 492 mg-ját 5 ml metilén-kloridban oldjuk és az oldatot 0-5 'C-os hőmérsékleten 360 mg tionil-klorid 1 ml metilén-kloridban készült oldatához csepegtetjük kevertetés közben, majd az elegyet szobahőmérsékleten további 30 percig kevertetjük. A reakció lezajlása után az elegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot 10 ml etanolban oldjuk, majd 450 mg kálium-hidroxid 1 ml vízben készült oldatát adjuk hozzá és 1,5 óráig rcíluxáljuk. A reakció lezajlása után az elegyet vákuumban bcpároljuk cs a maradékhoz vizet adunk. Az elegyet kloroformmal extraháljuk, az extraktumot 10%-os sósavval mossuk, szárítjuk és az oldószer eltávolítása céljából bepároljuk. A maradékot izopropil-éter és etanol 3 : 1 arányú keverékével mossuk, és fehér por formájában 72,2%-os optikai tisztaságú 1-4-benzil-oxia-(3,4-dimetoxi-fenctil-amino-metil)-benzilalkohol-hidroklorid 440 mg-ját nyerjük, 99,1%-os kitermelésscl. Op.: 168-170 *C. [a] g1 = -21,58 ’ (c = 0,590, metanol). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
