201905. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív benzilalkohol-származékok előállítására epimerizálással
1 HU 201 905 B 2 A találmány tárgya eljárás egy optikailag aktív bcnzilalkohol-származék epimerizációjára, részletesebben az (I) általános képlettel jellemzett bcnzilalkohol-származék d-izomerjének epimerizációjára, ahol ZO jelentése egy védett hidroxiesoport. Ismert, hogy az l-4-hidroxi-a-(3,4-dimetoxi-fenetilamino-metil)-benzilalkohol hatásos kardiotonikum. Szintén ismert, hogy a fenti 1-izomer a dl-4-benziloxi-a-(3,4-dimetoxi-fenctil-amino-metil)-benzilalkohol optikai reszolválását követő dcbenzilezéssel állítható elő. (16501/1980 számú közzétett, vizsgált japán szabadalmi bejelentés). A fenti eljárásban az optikai rcszol válás során tehát a nem kívánt d-izomer [azaz a d-4-benziloxi-a-(3,4-dimetoxi-fenetil-amino-metil)-bcnzilalkohol] is képződik. Ha a fenti nem kívánt d-izomert valamilyen eljárással epimerizáljuk, a kiindulási anyagként szolgáló teljes racém keveréket a kívánt 1-izomerré alakíthatjuk az optikai rcszolválás és az cpimerizációs lépés kombinálásával. Mind ez idáig semmilyen eljárás nem volt ismert a nem kívánt d-izomer epimerizációjára. Különböző kutatások eredményeképpen olyan új eljárást találtunk, amely lehetővé teszi az (I) általános képlettel jellemzett optikailag aktív benzilalkohol-származék epimerizációját. Jelen találmány szerint az (I) általános képlettel jellemzett optikailag aktív bcnzilalkohol-származék a következő lépések szerint epimerizálható:- A fenti (I) általános képlelű bcnzilalkohol-származék d-izomerjét vagy sóját egy (II) általános képlctű karbonsavval, ahol R'CO jelentése 1-6 szénatomos alkanoil-csoport, vagy annak reaktív származékát, kondcnzáltaljuk, és így a (III) általános képlctű optikailag aktív N-acil-benzilalkohol-származékhoz jutunk, ahol R'CO és ZO jelentése a korábbiaknak megfelelő;- a (III) általános képletű optikailag aktív N-acil-benzilalkohol-származékot tionil-halogenid jelenlétében intramolekulárisan ciklizáljuk, és- az így nyert terméket lúggal kezeljük. Jóllehet kiindulási anyagként előnyösebb egy optikailag tiszta (I) általános képletű benzilalkohol-származék vagy sójának alkalmazása, az optikailag nem tiszta izomer (azaz a d- és 1-izomerek nem egyenlő arányú keveréke) szintén megfelel kiindulási anyagnak. Az (I) általános képlctű vegyületben Z védőcsoportként szerepelhet például szubsztituált vagy szubsztituálaüan benzil-csoport, mint például benzil- vagy p-metoxi-benzil-csoport; és szubsztituált vagy szubsztituálatlan benzil-oxi-karbonil-csoport, mint például bcnziloxi-karbonil- vagy p-metoxi-benzil-oxi-karbonil-csoport. Az (I) általános képletű benzilalkohol-származékok sói lehetnek szervetlen savakkal képzett addíciós sók, mint például hidroklorid, hidrobromid vagy szulfát; és szerves savaddíciós sók, mint például metánszulfonát, fumarát vagy maleát. Az (I) általános képlctű optikailag aktív benzilalkohol-származék vagy sója és a (II) általános képletű karbonsav vagy reaktív származékának kondenzációs reakciója konvencionális módokon vihető végbe. Például, az (I) általános képlctű vegyületnek vagy sójának a (II) általános képletű vegyülct szabad formájával történő kondenzációs reakciója végbemehet egy megfelelő oldószerben kondenzálószer jelenlétében. A (II) általános képlettel jellemzett karbonsavak lehetnek például, ahol az R'CO csoport jelentése formil-csoport vagy kis szénatomszámú alkanoil-csoport, mint például acetil-, propionil- vagy butiril-csoport. Kondenzálószerként megfelel például a difcnil-foszfor-azidát, dietil-foszforazidát, difenil-foszfor-kloridát, dietil-foszfor-cianidát, bór-trifluor-éterát, ón-klorid vagy l-metil-2-halopiridinium-jodid. Oldószerként megfelel a dimetil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, metilén-klorid, kloroform, benzol, toluol, xilol, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid és hasonlók. A reakció előnyösen 0-120 °C hőmérséklettartományban, de különösen 20-100 °C között hajtható végre. Másrészt az (I) általános képletű vegyületnek vagy sójának és a (II) általános képletű vegyülct egy reaktív származékának a kondenzációs reakciója megfelelő oldószerben savmegkötő jelenlétében vagy távollétében is véghez vihető. A (II) általános képletű vegyület reaktív származékaként alkalmazhatunk megfelelő sav-halogenideket (például savklorid, savbromid), anhidrideket, vegyes anhidrideket (például hangyasav-, ecetsav, vegyes anhidrid), aktív észtereket (például p-nitro-fenil-észter, 2,4-dinitro-fenil-észter, szukcinimid-észter, ftálimid-észtcr, bcnzotriazol-észtcr, 2-pirrolidon-l-il-észter), savazidokat és savamidokat (például imidazol-amid, 4-szubsztituált-imidazol-amid, triazol-amid). Megfelelő oldószer lehet a metilén-klorid, etil-acelát, tclrahidrofurán, toluol, kloroform és hasonlók. Savmegkötőként alkalmazhatunk például alkálifém-hidroxidokat (például kálium-hidroxid, nátrium-hidroxid), alkálifém-karbonátokat vagy bikarbónátokat (például nátrium-karbonát, nátrium-bikarbonát, kálium-karbonát, kálium-bikarbonát), trialkil-aminokat, (például trimetil-amint, trietil-amint) NJsr-dialkil-anilineket (például N, N-dimetil-anilin, N,N-dietil-anilin), piridintés N-alkil-morfolinokat (például N-metil-morfolint). A reakció előnyösen -50-20 °C közötti hőmérséklettartományban, de különösen 0-20 "C közötti hőmérsékleteken vihető véghez. A (III) általános képlettel jellemzett optikailag aktív N-acil-benzilalkohol-származék intramolekuláris ciklizációja megfelelő oldószerben tionil-halogenid (például tionil-klorid vagy tionil-bromid) jelenlétében valósítható meg. Oldószerként metilén-klorid, kloroform, tetrahidrofurán és hasonlók alkalmazhatók. Megfelelő hőmérséklet a reakció véghez viteléhez -10-50 °C között, de legelőnyösebb a -5-5 °C közötti hőmérséklettartomány. Ezt követően a fenti terméket megfelelő oldószerben lúggal kezeljük. Lúgként alkalmazhatunk alkálifém-hirdoxidokat (például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot), oldószerként pedig megfelelnek a kisebb szénatomszámú vizes alkanolok (például vizes metanol, vizes etanol), a vizes tetrahidrofurán, vizes dioxán és hasonlók. Megfelelő hőmérsékletek a reakció kivitelezéséhez a 0-100 ”C közötti értékek, de az optimális az 50-100 °C közötti tartomány. Ha a kiindulási anyagként alkalmazott (I) általános képlctű vegyületben ZO jelentése egy szubsztituált vagy szubsztituálatlan benzil-oxi-karbonil-csoporttal védett hirdoxi-csoport, a védőcsoport a fenti lépésben (tehát a lúggal való kezelés során) egyidejűleg eltávolítható. Jelen találmányban ismertetett eljárás alapján az (I) általános képlettel jellemzett optikailag aktív bcnzilalkohol-származék magas kitermeléssel epimerizálható. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
