201903. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-etil-amin-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
17 HU 201 903 B 18 ledesztilláljuk. A maradékot vízzel elegyítjük, majd kétszer 200 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bcpároljuk. A visszamaradó olajat éter-pentán elegyben felvesszük, hűtőszekrényben állni hagyjuk, és a kristályos terméket éter-hexán elegyből átkristályosítjuk. A kapott racém (lSx)-cisz-2-[(Rx)-4-klór-a-(nitro-metil]-bcnzil]-ciklohexanol 82-84 "C-on olvad. b) 9,1 g (31,1 millimól) racém (lSx)-cisz-2-[(Rx)-4- -klór-a-(nitro-metil)-benzil-]-ciklohexanolt, 16,8 g (64,2 millimól) trifenil-foszfint és 10,8 g (64,2 millimól) p-nitro-benzoesavat 180 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz 30 perc alatt 11,3 g (64,2 millimól) azodikarbonsav-dictilésztcr és 80 ml tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük, majd 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószer ledeszlillálása után nyert maradékot 30-szoros mennyiségű kovasavgélen kromatografáljuk, és 1:2 arányú toluol-hcxán elcggyel eluáljuk. A termék metilén-klorid és hexán clcgyéből történő átkristályosítása után színtelen, 146-148 "C-on olvadó krsitályok alakjában racém (lRx)-transz-2-[(Rx)-4-klór-a-(nitro-melil)-bcnzil]-ciklohcxil-p-nitro-benzoátot kapunk. c) 3,5 g (8,09 millimól) racém (lRx)-transz-2-[(Rx)- 4-klór-a-(nitro-mctil)-bcnzil]-ciklohexil-p-nitro-benzoát és 80 ml etanol oldatához 490 ml (12,1 millimól) nátrium-hidroxid 40 ml etanollal képezett oldatát csepegtetjük. A rcakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 ml ecetsavat adunk hozzá, és az oldószert vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot vízzel elegyítjük, és kétszer 100 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 30-szoros mennyiségű kovasavgélen kromatografáljuk. Sárgás olaj alakjában racém (1RX)-transz-2-[(Rx)-4-klór-a-(nitro-metiI)-benzil]-ciklohexanolt kapunk. d) 1 g lítium-alumínium-hidrid és 60 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához argon-atmoszférában keverés közben 1,9 g (6,7 millimól) racém (lRx)-transz-2-[(Rx)-4-klór-a-(nitro-melil)-bcnzil]-ciklohexanol 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük, majd a reakcióclegyct egy éjjelen át 50 'C-on keverjük. A rcakcióelegyet lehűtjük, 1: 1 arányú tetrahidrofurán-víz elcggyel kezeljük. A kiváló csapadékot szűrjük, a szűrlctet bepároljuk, a maradékot vízzel elegyítjük, és éterrel extraháljuk. A színtelen olaj alakjában kapott racém (lRx)-transz-2-[(Rx)-a-(amino-metil)-4- -klór-bcnzilj-ciklohexanolt közvetlenül továbbalakítjuk. e) 1,55 g (6,1 millimól) racém (lRx)-transz-2-[(Rx)-a-(amino-metil)-4-klór-benzil]-ciklohexanol és 30 ml dimctil-formamid oldatához 1,5 ml 35%-os formaldehid-oldatot és 0,8 ml 88%-os hangyasavat adunk. A reákcióelegyct 2 órán át 100 *C-on keverjük, majd lehűtjük és az oldószert vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 75 ‘C-on eltávolítjuk. A maradékot vízzel elegyítjük, majd éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot 1 n sósavval extraháljuk, a savas fázist tömény ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bcpároljuk. A kapott 1,35 g racém (lRx)-transz-2-{(Rx)-4-klór-a-[(dimctii-amino)-metilj-bcnzil} -ciklohcxanol 89-90 ‘C-on olvad. A fenti bázisból szokásos módon előállított racém (lRx)-transz-2-{(Rx)-4-klór-a-[(dimctil-amino)-metil]-bcnzil)-ciklohcxanol-hidroklorid acetonitril-étcr elegyből történő álkristályosítás után 171-173 ‘C-on olvad. 14. példa Az lb) példa során a kristályos racém (lSx)-cisz-2-[(Rx)-a-(amino-mctil)4-klór-benziI]-ciklohexanol elválasztása után kapott anyalúgot bcpároljuk. A maradék (54 g) kb. 20% racém (lRx)-transz-2-[(Rx)-a-(amino-melil)-4-klór-benzil]-ciklohexanolt tartalmaz. Ezt a maradékot 250 ml dimetil-formamidban oldjuk, 49,5 ml 35%-os formaldehid-oldatot és 25 ml 88%-os hangyasavat adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át 100 *C-on melegítjük, az illékony komponenseket 75 "C-on vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban lcdesztilláljuk, a maradékot 3 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük, és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat 30-szoros mennyiségű alumínium-oxidon (II. aktivitási fok, semleges) kromatografáljuk és toluollal eluáljuk. Színtelen, 89-90 ‘C-on olvadó kristályok alakjában 4,6 g racém (lRx)-transz-2-{(Rx)-4-klór-a-[(dimelil-amino)-mctil] -benzil} -ciklohexanolt kapunk. 15. példa a) 50,0 g (180 millimól) racém (2Sx)-2-[(Rx)-4-klór-a-(nitro-metil)-benzil]-ciklohexanon és 500 ml metanol oldatához argon-atmoszférában 12,0 g (214 millimól) kálium-hidroxid 1 liter metanollal képezett oldatát adjuk gyorsan. A reakcióelegyet 1 órán át 0 ‘C-on keverjük, majd 12,2 ml (214 millimól) ecetsavat adunk hozzá, és az oldószert vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban eltávolítjuk. A maradékot vízzel elegyítjük, kétszer 500 ml éterrel extraháljuk, az éteres fázist kétszer 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olaj kb. 41%, a felhasznált kiindulási anyaggal izomer ketont tartalmaz. Az olajos anyagot tisztítás céljából 1 kg kovasavgélen kromatografáljuk, és 30 : 1 arányú toluol/etil-acetát eleggyel eluáljuk. A kapott anyagból metanolos álkristályosítással racém (2Sx)-2-[(Sx)-4-klór-a-(nitro-metil)-benzilj-ciklohexanont kapunk, 87-88 'C-on olvadó színtelen kristályok alakjában. b) 1,7 g (44,8 millimól) lítium-alumínium-hidrid és 50 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához argon-atmoszférában keverés közben 5,0 g (17,7 millimól) racém (2Sx)-2-[(Sx)-4-klór-a-(niiro-mctil)-benzilj-ciklohexanon 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldalát csepegtetjük. A rcakcióelegyet egy éjjelen át 50 "C-on keverjük, majd lehűlés után 20 ml etanolt és utána 30 ml 1:1 arányú tetrahidrofurán-víz elegyet adunk hozzá. A reakcióclcgyhcz 100 ml mclilén-kloridot adunk, a kiváló csapadékot szűrjük, mclilén-kloriddal mossuk, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot vízzel elegyítjük, éterrel extraháljuk, az étercs oldatot 3 n sósavval kirázzuk, a savas fázishoz 3 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bcpároljuk. A visszamaradó olaj kb. 74% ckvatoriális és kb. 19% axiális alkoholt tartalmaz. Az olajos anyagot kovasavgélen kromatografáljuk és 10: 1 arányú metilén-kiorid/metanol elcggyel eluáljuk. Előbb racém (lSx)-cisz-2-[(Sx)-a-(amino-mctil)-4-klór-bcnzil]-ciklohexanolt (axiális alkohol), majd racém (lRx)-transz-2-[(Sx)-a-(amino-metil)-4-klór-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
