201903. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-etil-amin-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
19 HU 201 903 B 20 -benzil]-ciklohexanolt (ckvatoriális alkohol) izolálunk. Az axiális alkohol metanol-éter clcgyből történő átkristályosítása után 153-154 *C-on olvadó színtelen kristályok alakjában racém (1 Sx)-cisz-2-[(Sx)-a-(amino-metil)-4-klór-bcnzil]-ciklohexanolt kapunk. Az ekvatoriális alkohol - azaz a racém (lRx)-transz-2-[(Sx)-a-(amino-metil)-4-klór-bcnzil]-ciklohexanol - 138— 139 *C-on olvadó színtelen kristályokat képez. c) 2,8 g (11,0 millimól) racém (lSx)-cisz-2-[(Sx)-a-(amino-mctil)-4-klór-benzil]-ciklohcxanol és 50 ml dimctil-formamid oldalához 2,6 ml 37%-os formaldehid-oldatot és 0,5 ml 88%-os hangyasavat adunk. A reakcióelegyet 3 órán át 100 ‘C-on állni hagyjuk, majd lehűtjük, és az oldószert vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 75 ‘C-on lcdesztilláljuk. A maradékot vízzel elegyítjük, kétszer 100 ml éterrel extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kristályos maradékot (2,2 g) izopropiléter-hexán clcgyből álkristályosítjuk. A kapott racém (lSx)-cisz-2-{(Sx)-4-klór-a-[(dimetil-amino)-metil] -benzil j -ciklohcxanol 126-128 ‘C-on olvad. A fenti bázisból szokásos módon előállított hidroklorid ctil-acctátos átkristályosítás után 192-193 ’C-on olvadó színtelen kristályokat képez. 16. példa Argon-atmoszférában és keverés közben tömény (65%-os), -20 *C-ra hűtött salétromsavhoz részletekben kb. 1 óra alatt összesen 1,4 g (5 millimól) racém (1SX)-cisz-2- {(R*)-4-klór-a- [(dimetil-amino)-metil] -benzil) -ciklohexanolt adunk. A reakcióelegyet 2 órán át -20 ’C-on keverjük, majd jeges vízbe öntjük, 3 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és háromszor 150 ml mctilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felelt szárítjuk és bcpároljuk. Az olajos maradékot szokásos módon hidrokloriddá alakítjuk. Alkohol-éter elegyből történő átoldás ulán 175-176 ‘C-on olvadó színtelen kristályok alakjában 1,1 g racém (2Sx)-2-((R*)-4-klór-a-[(dimetil-amino)-metiI]-bcnzil) -ciklohcxanon-hidrokloridot kapunk. 17. példa a) 17,5 g (80 millimól) racém (lSx)-cisz-2-[(Rx)-a-(amino-mctil)-bcnzil]-ciklohexanol és 170 ml dimetil-formamid oldatához 16 ml 35%-os formaldehid-oldatot és 8 ml 88%-os hangyasavat adunk, és a reakcióelegyet 3 órán ál 100 *C-on tartjuk. Az illékony komponenseket vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 75 *C-on lcdesztilláljuk, és a maradékot 3 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felelt szárítjuk és bcpároljuk. A visszamaradó olajat 10-szcrcs mennyiségű alumínium-oxidon (II. aktivitási fok, semleges) kromatografáljuk és toluollal eluáljuk. Az ily módon nyert olajat kristályosítás céljából izopropilétcrbcn oldjuk, hexánt adunk hozzá, és hűtőszekrényben egy éjjelen át állni hagyjuk. Színtelen, 95-95 *C-on olvadó kristályok alakjában racém (lSx)-cisz-2-((Rx)-a-[(dimetil-amino)-mctil]-bcnzil)-ciklohexanolt kapunk. A fenti bázisból szokásos módon előállított hidroklorid etanol-éter clcgyből történő átkristályosítás után 212-213 "C-on olvadó kristályokat képez. b) Argon-atmoszférában és keverés közben -20 ’C-ra hűtött tömény (65%-os) salétromsavhoz részletekben kb. másfél óra alatt összesen 4,4 g (17,8 millimól) racém (lSx)-cisz-2- {(Rx)-a-[(dimctiI-amino)-mctil]-bcnz 11} - -ciklohexanolt adunk. A reakcióelegyet 2 órán át -20 ’C-on keverjük, majd jégre öntjük, 3 n nátrium-hidroxid-oldattai meglúgosítjuk, és háromszor 250 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A sárga olaj alakjában kapott nyersterméket hidrokloriddá alakítjuk, és a sót melilén-klorid és éter elegyéből álkristályosítjuk. Színtelen, 197-198 *C-on olvadó kristályok alakjában racém (2Sx)-2-{(Rx)-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil) -ciklohexanon-hidrokloridot kapunk. c) 125 ml, -20 ’C-ra hűtött, füstölgő salétromsavhoz keverés közben kb. 1 óra alatt részletekben összesen 9,6 g (39,1 millimól) racém (2Sx)-2-((Rx)-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil}-ciklohcxanont adunk. A reakcióelcgyet további 3 órán át -20 ’C-on keverjük, majd jégre öntjük, az elegyet tömény ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk, és háromszor 300 ml mctilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bcpároljuk. A visszamaradó olajat 10-szeres mennyiségű alumínium-oxidon (II. aktivitási fok, semleges) kromatografáljuk és toluollal eluáljuk. A színtelen olaj alakjában kapott nyersterméket (7,5 g) szokásos módon hidnokloriddá alakítjuk, és a sót ctanol/etil-acetát elegyből álkristályosítjuk. Sárgás, 210-211 *C-on olvadó kristályok alakjában racém (2Sx)-2- {(Rx)-a-[(dimetil-amino)-metiI]-4-nitro-benzil)-ciklohexanon-hidrokloridot kapunk. 18. példa a) A 10c) példa során, a kristályos racém (lSx)-cisz-2- - {(R*)-4-(bcnziloxi)-a-[(dimctil-amino)-metil]-benzil) -ciklohexanol elválasztása után nyert anyalúgot bepároljuk. A maradék kb. 20 ekvatoriális izomer alkoholt -azaz racém (lRx)-transz-2-{(Rx)-4-(bcnziloxi)-a-[(dimetil-amino)-mclil]-benzil}-ciklohexanolt - tartalmaz. A maradékot 30-szoros mennyiségű alumínium-oxidon kromatografáljuk. Toluollal előbb a 10c) példában leírt axiális alkoholt, majd éterrel a kívánt ekvatoriális alkoholt eluáljuk. Izopropiléter és hexán elegyéből történő átkristályosítás után színtelen, 98-100 *C-on olvadó kristályok alakjában racém (lRx)-transz-2-((Rx)4- -(benziIoxi)-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil} -ciklohexanolt kapunk. b) 3,6 g (10,2 millimól) racém (lRx)-transz-2-{(Rx)-4-(bcnziloxi)-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil}-ciklohcxanol és 50 ml ctanol oldatához 0,4 g 5%-os palládium-szén katalizátort adunk, majd szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, és a szűrletet bcpároljuk. Színtelen, 201-202 ’C-on olvadó kristályok alakjában 2,2 g racém (1 Rx)-transz-2- {(Rx)-a-[(dimetil-amino)-mctil]-4-hidroxi-benzil ] -ciklohcxanolt kapunk. A fenti bázisból szokásos módon előállított hidroklorid etanol-éter elegyből történő átkristályosítás után 215-216 ‘C-on olvad. 19. példa a) 25,7 g (142 millimól) N-(l-ciklohepten-l-il)-morfolin és 200 ml melilén-klorid oldalához keverés és hűtés közben 20 g (109 millimól) 4-klór-o)-nitro-sztirolnak 300 ml metilén-kloriddal képezett oldatát csepegtetjük olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 0 ‘C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet 3 órán át 0 *C-on keverjük, majd erőteljes keverés közben egyszerre 200 ml In 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
