201903. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-etil-amin-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 HU 201 903 B 12 -éter elcgyéből történő átkristályosítás után 259-260 *C-on olvad (bomlás). 6. példa a) 90,3 g (0,54 mól) N-(l-ciklohexen-l-il)-morfolin és 500 ml metilén-klorid oldatához nitrogén-atmoszférában keverés és jéghűtés közben 89,8 g (0,54 mól) 4-fluor-(ű-nitro-szlirol és 300 ml metilén-klorid oldatát csepegtetjük kb. 85 perc alatt olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 5 'C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, s erőteljes keverés közben 295 ml 2 n sósavat adunk hozzá és újabb 30 percen át keverjük. A vizes fázist elválasztjuk és kétszer 500 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot izopropil-éterben felvesszük és az oldatot hűtőszekrényben egy éjjelen át állni hagyjuk. Színtelen kristályok alakjában racém (2Sx)-2-[(Rx)-4- -fluor-a-(nitro-mctil)-bcn/.il]-ciklohcxanont kapunk. Op.: 84-85 ‘C. b) 38 g (1 mól) lítium-alumínium-hidrid és 500 ml vízmentes tetra-hidrofurán szuszpenziójához argon-atmoszférában keverés közben 105 g (0,4 mól) racém (2Sx)-2-[(Rx)-4-íluor-a-(nitro-mctil)-benzil]-ciÚohexanon és 1 liter vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük hozzá olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 50 ‘C fölé ne emelkedjek. A reakció elegyet 15 órán át 50 ”C-on keverjük, lehűtjük és 1:1 arányú tetrahidrofurán-víz elegyet adunk hozzá. A kiváló cspadékot szűrjük, metilén-kloriddal mossuk és a szűrletet ledcsztilláljuk. A visszamaradó olajat 3 n sósavval elegyítjük, kétszer 500 ml éterrel extraháljuk, a vizes fázist ammóniával mcglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat 250 ml izopropil-éterben oldjuk és egy éjjelen át hűtőszekrényben kristályosodni hagyjuk. Színtelen, 75-76 °C-on olvadó kristályok alakjában racém (lSx)-cisz-2-[(Rx)-a(amino-metil)-4-fluor-bcnzil]-ciklohcxanolt kapunk. A fenti bázisból szokásos módon előáll ított racém (1 Sx)-cisz-2- [(Rx)-a(amino-metil)-4-fluor-bcnzil]-ciklohexanol-hidroklorid etanol-éter elcgyből történő átkristályosítás után 233-234 'C-on olvadó színtelen kristályokat képez. c) 7,1 g (30 millimól) racém (lSx)-cisz-2-[(Rx)-a(amino-metil)-4-fluor-bcnziI]-ciklohexanolt 60 ml dimetil-formamidban oldunk, majd 20 ml 35%-os formaldehid-oldatot és 15 ml 88%-os hangyasavat adunk 3 óra alatt keverés közben hozzá, majd a reakcióelegyet 3 órán át 100 ‘C-on keverjük. A könnyen illó komponenseket 75 ‘C-on vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 3 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat hexános kezeléssel kristályosítjuk. Színtelen, 72-73 "C-on olvadó kristályok alakjában 5,2 g racém (lSx)-cisz-2- - {(Rx)-4-fluor-a-[(dimetil-amino)-metil]-bcnzil) -ciklohcxanolt kapunk. A fenti bázisból szokásos módon előállított hidroklorid etanol-éter elcgyből történő átkristályosílás után 240-241 °C-on olvadó színtelen kristályokat képez. 7. példa a) 16,7 g (0,1 mól)N-(l-ciklohexen-l-il)-morfolinés 50 ml acctonitril oldatához nitrogén-atmoszférában keverés közben-20‘C-on 17,9 g (0,1 mól) 3-mctoxi-cú-nitro-sztirol és 80 ml acetonitril oldatát csepegtetjük, majd a reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 360 ml 10%-os sósavval elegyítjük, 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a kiváló csapadékot szűrjük és metilén-kloridban felvesszük. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bcpároljuk. A kristályos maradékot metilén-klorid és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Színtelen, 125-126 ‘C-on olvadó kristályok alakjában racém (2Sx)-2-[(Rx)-3-metoxi-a-(nitro-metil)-benzil]-ciklohcxanont kapunk. b) 14,2 g (0,38 mól) lítium-alumínium-hidrid és 400 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához argon-atmoszférában 41,6 g (0,15 mól) racém (2Sx)-2- -[(Rx)-3-metoxi-a-(nitro-metil)-benzil]-ciklohexanon és 400 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük, és előbb 50 ml etanollal, majd 1 : 1 arányú telrahidrofurán-víz elegygycl kezeljük. A reakciőelegyhez 80 g kálium-karbonátot adunk és 30 percen át keverjük. A kiváló csapadékot szűrjük, metilén-kloriddal mossuk és a szűrletct bepároljuk. A maradékot 3 n sósavval elegyítjük, és kétszer 250 ml éterrel extraháljuk. A vizes fázist 3 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és kétszer 500 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázist kétszer 50mlnátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bcpároljuk. A sárga olajat (nyerstermék) oxaláltá alakítjuk, amelyet acetonból átkristályosítunk. A kapott racém (lSx)-cisz-2-[(Rx)-a-(amino-metil)-3- -metoxi-bcnzilj-ciklohexanol-oxalát (2:1) 210-212 °C-on olvad. c) 2,5 g (10 millimól) racém (lSx)-cisz-2-[(Rx)-oc-(amino-metil)-3-metoxi-benzil]-ciklohcxanolt (az oxalátból állítjuk elő) 20 ml dimetil-formamidban 2 ml 35%-os formaldehid-oldattal és 1 ml 88%-os hangyasavval elegyítünk és a reakcióelegyet 2 órán át 100 ‘C-on melegítjük, majd lehűtjük, 3 n nálrium-hidroxid-oldaltal elegyítjük és háromszor 50 ml éterrel extraháljuk. Az étercs oldatot 1 n sósavval extraháljuk és a vizes fázist 3 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd háromszor 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist háromszor 100 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat 20-szoros mennyiségű alumínium-oxidon (semleges, II. aktivitási fok) kromatografáljuk, és toluollal eluáljuk. Színtelen olaj alakjában 1,2 g racém (lSx)-cisz-2-((Rx)-3-mctoxi-a-[(dimetil-amino)-metilJ-bcnzil}-ciklohexanolt kapunk. A fenti bázisból szokásos módon előállított racém (lSx)-cisz-2- -{(Rx)-3-metoxi-a-[(dimetil-amino)-melil]-benzil)-ciklohcxanol-hidroklorid etanol-éter elcgyből történő átkristályosítás után 188-189 *C-on olvadó színtelen kristályokat képez. 8. példa a) 56,8 g (0,34 mól) N-(l-ciklohexen-l-il)-morfolin és 160 ml metilén-klorid oldatához nitrogén-atmoszférában kb. 2 óra alatt 87,3 g (0,34 mól) 3-benziloxi-tű-nitro-sztirol és 320 ml metilén-klorid oldatát adjuk keverés közben olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 0 ‘C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet 2 órán át 0-5 'C-on keverjük, erőteljes keverés közben egy részletben 445 ml 1 n sósavat adunk hozzá és további 1 órán át keverjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
