201903. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-etil-amin-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
13 HU 201 903 B 14 A vizes fázist elválasztjuk és kétszer 500 ml metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist háromszor 250 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot 20 ml metilénkloridban oldjuk, 1 liter izopropil-étert adunk hozzá és egy éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk. Színtelen, 119-120 °C-on olvadó racém (2Sx)-2-[(Rx)-3-(benziloxi)-a-(nitro-metil)-benzil] -ciklohexanont kapunk. b) 28,6 g (0,75 mól) lítium-alumínium-hidrid és 500 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához argon-atmoszférában keverés közben kb. 3 óra alatt 106,6 g (0,3 mól) racém (2Sx)-2-[(Rx)-3-(bcnziloxi)-a-(nitro-metil)-benzil]-ciklohexanon 500 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 55 'C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet 50 ”C-on egy éijelen át keverjük, majd lehűtjük, 40 ml ctanolt és utána 200 ml 1: 1 arányú tetrahidrofurán-víz elegyet adunk hozzá. A kiváló csapadékot szűrjük, metilén-kloriddal mossuk és a szűrletet bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és izopropiléter elegyéből kristályosítjuk. Színtelen, 139- 141 ‘C-on olvadó kristályok alakjában racém (lSx)-cisz-2-[(Rx)-a-(amino-mctil)-3-(benziloxi)-benzil]-ciklohexanolt kapunk. c) 28,4 g (87,3 millimól) racém (lSx)-cisz-2-[(Rx)-a-(amino-metil)-3-(benziloxi)-benzil]-ciklohcxanol és 175 ml dimetil-formamid oldatához 17,7 ml 37%-os formaldehid-oldatot és 8,8 ml 88%-os hangyasavat adunk és a reakcióelegyet 3 órán át 100 °C-on keverjük. Az illékony komponenseket 75 'C-on vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz 3 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat 10-szeres mennyiségű alumínium-oxidon (II. aktivitási fok, semleges) kromatografáljuk és toluollal eluáljuk. A kapott olajat hexánban oldjuk, majd egy éjjelen át hűtőszekrényben kristályosítjuk. Színtelen, 85-86 'C-on olvadó kristályok alakjában racém (1SX)-cisz-2-{(Rx)-3-(benziloxi)-a-[(dimctil-amino)-metil]-benzilj-ciklohexanolt kapunk. d) 5,0 g (14,3 millimól) racém /lSx(-cisz-2-{(Rx)-(benziloxi)-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil) -ciklohexanol és 50 ml etanol oldatához 0,5 g 5%-os palládium-szén katalizátort adunk, és szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A kristályos maradékot metilén-klorid és izopropil-éter elegyéből álkristályosítjuk. Színtelen, 171-173 'C-on olvadó kristályok alakjában 2,5 g racém (lSx)-cisz-2-((Rx)-a-[(dimctil-amino)-metil]-3-hidroxi-benzil}-ciklohexanolt kapunk. A fenti bázisból szokásos módon előállított racém (1 Sx)-cisz-2- {(Rx)-a-[(dimetil-amino)-metil]-3-hidroxi-benzil}-ciklohexanol-hidroklorid etanol és ctil-acetát elegyéből történő átkristályosítás után 191-193 'C-on olvadó színtelen prizmákat képez. 9. példa a)47,5g(l,25 mól) lítium-alumínium-hidrid és 1 liter vízmentes tetrahidrofurán szuszpcnzációjához keverés közben 142 g (0,51 mól) (2Sx)-2-[(Rx)-4-mctoxi-a-(nitro-mctil)-benzil]-ciklohexanon és 1200 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 50 °C fölé ne emelkedjék. A reakcióclegyet egy éjjelen át 50 'C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 1: 1 arányú tetrahidrofuránvíz elcggyel elegyítjük. A kiváló csapadékot szűrjük, metilén-kloriddal mossuk és a szűrletet bepároljuk. A sárga olajos maradékot izopropil-éterben oldjuk, majd zavarosodásig hexánt adunk hozzá, és egy éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kapott racém (1SX)-cisz-2-[(Rx)-a-(amino-metil)-4-metoxi-benzil]-ciklohcxanol 79-81 'C-on olvad. A fenti bázisból szokásos módon előállított racém (lSx)-cisz-2-[(Rx)-a-(amino-metil)-4-metoxi-benzil]-ciklohexanol-hidroklorid etanol-éler elegyből történő átkristályosítás után 216— 218 °C-on olvad. b) 7,5 g (30 millimól) racém (lSx)-cisz-2-[(Rx)-a-(amino-metil)-4-metoxi-benzil]-ciklohexanolt 60 ml dimetil-formamid, 30 ml 35%-os formaldehid-oldat és 15 ml 88%-os hangyasav elegyében 2 órán át 100 ‘C-on keverünk, majd az illékony komponenseket vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 70 ‘C-on ledesztilláljuk. A maradékot 3 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat 10-szeres mennyiségű alumínium-oxidon (aktivitási fok II., semleges) kromatografáljuk, és 500 ml 1:1 arányú toluol-éter cleggyel eluáljuk. A színtelen olaj hexános kezeléskor kristályosodik. Színtelen, 69-70 °C-on olvadó kristályok alakjában 5,1 g racém (lSx)-cisz-2-((Rx)-4-metoxi-a-[(dimclil-amino)-metil]-benzil)-ciklohexanolt kapunk. A fenti bázisból szokásos módon előállított racém (lSx)-cisz-2- -[(Rx)-4-metoxi-a-[(dimctil-amino)-metil]-bcnzil)-ciklohexanol-hidroklorid etanol-éter elegyből történő átkristályosítás után 199-200 "C-on olvadó színtelen kristályokat képez. 10. példa a) 115 g (1 mól)N-(l-ciklohexen-l-il)-morfolin és 250 ml metilén-klorid oldatához nitrogén-atmoszférában keverés és hűtés közben kb. 2 óra alatt 134,9 g (0,53 mól) 4-benziloxi-cö-nitro-sztirol 500 ml metilénkloriddal képezett oldatát csepegtetjük olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 5 'C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet 3 órán át 5 ‘C-on keverjük, majd erőteljes keverés közben gyorsan 580 ml 1 n sósavval elegyítjük és 1 órán át keverjük. A vizes fázist elválasztjuk és kétszer 500 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist háromszor 200 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és kb. 300 ml-rc bcpároljuk. A maradékot 500 ml izopropil-éterrcl elegyítjük és hűtőszekrényben egy éjjelen át állni hagyjuk. Színtelen, 143-144 ‘C-on olvadó kristályok alakjában racém (2Sx)-2-[(Rx)-4-(benziloxi)-a-(nitro-metil)-benzil]-ciklohexanont kapunk. b) 28,6 g (0,75 mól) h'tium-alumínium-hidrid és 500 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához argon-atmoszférában keverés közben 106,6 g (0,33 mól) racém (2Sx)-2-[(Rx)4-(benziloxi)-a-(nitro-metil)-benzil]-ciklohexanon 500 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldalát csepegtetjük olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 50 °C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet egy éjjelen át 50 ’C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és 30 ml etanolt, majd 100 ml 1 : 1 arányú tetrahidrofurán-víz elegyet adunk hozzá. A kiváló csapadékot szűrjük, metilén-kloriddal mossuk és a szűrletet bepároljuk. A kristályos maradékot metilén-klorid és izopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk. Színtelen, 160-161 'C-on olvadó kristályok alakjában racém 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
