201903. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-etil-amin-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 HU 201 903 B 6 letben levő szekunder alkohol-csoportot oxidáljuk. Az alkilezést előnyösen valamely aldehiddel (pl. formaldehiddel) redukálószer (pl. hangyasav) jelenlétében történő reagáltatással végezhetjük el. A szekunder alkohol-csoport oxidációját előnyösen tömény (65%-os) sa- 5 létromsawal hajthatjuk végre. A (X) általános képlclű vcgyülctcket a (II) általános képletú vegyületek előállításával analóg módon állíthatjuk elő; így a (VII) vagy (VIII) általános képlctű vegyületeknek megfelelő, azonban R1 és R2 helyén R5, ill. R6 csoportot tartalmazó származékokból indulunk ki. A (IV) általános képletú kiindulási anyagok újak, az (I) általános képletú vegyületek körébe tartoznak. A (IV) általános képletú vegyületeket az a) eljárással 15 állíthatjuk elő úgy, hogy egy (XI) általános képletú vegyületben (ahol n a fenti jelentésű) levő primer aminocsoportot alkilezünk, majd a kapott termékben levő szekunder alkohol-csoportot az i) eljárással oxidáljuk. Az alkilezést előnyösen valamely aldehiddel (pl. for- 20 maldehiddel) redukálószer (pl. hangyasav) jelenlétében történő reagáltatással végezhetjük el. Az oxidációt előnyösen tömény (65%-os) salétromsavval hajthatjuk végre. A (XI) általános képletú vegyületeket a (II) általános 25 képletú vegyületek előállításával analóg módon, a (VII) vagy (VIII) általános képletú vegyületeknek megfelelő, azonban R1 és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó származékokból kiindulva állíthatjuk elő. Az (I) általános képletú vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik - mint már említettük - farmakodinamikai tulajdonságokkal rendelkeznek, és különösen analgetikus, antidepresszív és akut gyulladásgátló hatást mutatnak. Az analgetikus hatást a közismert rángatódzó „writhing” teszttel egéren, míg az antidep- 10 resszív hatást az ugyancsak jól ismert szerotonin-felvétel teszttel [Kuhar M J. és tsai: Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 181, 36 (1972)] igazoljuk. A kapott eredményeket az I. táblázatban foglaljuk össze. A táblázatban a hatástani adatokon kívül az (I) általános képletú vegyületek akut toxieitását (DL50, egéren, egyszeri orális adagolás) is feltüntetjük. Az (I) általános képletú vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik - mint már említettük - betegségek megelőzésére és kezelésére - különösen fájdalmak és depresszió kezelésére és megelőzésére - alkalmazhatók. Az (I) általános képletú vegyületek dózisa tág határokon belül változtatható és az adott eset egyedi követelményeitől függ. Az átlagos napi orális dózis általában 25 mg és 150 mg közötti érték. Az (I) általános képletú vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik a gyógyászatban a hatóanya-1. táblázat (I) általános kcplctű teszt-vegyület Rángatódzó teszt, EDjo mg/kg p.o. Szerotonin-felvétcl teszt, IC50 nmól DLjo mg/kg p.o. racém-( 1 Sx)-cisz-2- {(Rx)-4-klór-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil) -ciklohexanol-hidroklorid 18 88 312-625 racém-(l Sx)-cisz-2- {(Rx)-a-[(dimetil-amino)-metil]-4-hidroxi-benzil] -ciklohexanolhidroklorid 8,4 180 500-1000 (1 S)-cisz-2- ((R)-4-klór-a-[(dimetil-amino)-melilJ-benzil) -ciklohexanol-hidroklorid 14 110 125-250 (lR)-cisz-2- ((S)-4-klór-a-[(dimetil-amino)-metil]-bcnzil} -ciklohexanol-hidroklorid racém-( 1 Sx)-cisz-2- {(Rx)-3,4-diklór-a- [(dimctil-am ino)-19 55 125-250-metil] -benzil) -ciklohexanol-h idrok lórid racém-(lSx)-cisz-2-{(Rx)-4--metoxi-a-[(dimelil-amino)-9,7 21 62,6-125-metil]-benzil} -ciklohexanol-hidroklorid racém-( 1 Sx)-cisz-2- {(Rx)-a-[(dimetil-amino)-mctil]-3,4-dimetoxi-bcnzil} -ciklohexanol-23 120 250-500-hidroklorid racém-(2Sx)-2- {(Rx)-4-klór-a-[(dimctil-amino)-mctil]-10 100 500-1000 benzil) -ciklohexanol-hidroklorid 22 240 156-312 4
