201903. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-etil-amin-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 HU 201 903 B 8 got és inert gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában nyerhetnek felhasználást. A gyógyászati készítmények pl. orális (pl. tabletta, bevonatos tabletta, drazsé, kemény- vagy lágyzselatinkapszula, oldat, emulzió vagy szuszpenzió), rektális (pl. kúp) vagy parenterális (pl. injekciós oldat) adagolásra alkalmas formában állíthatók elő. A gyógyászati készítményeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóját mint hatóanyagot inert, szervetlen vagy szerves gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk. A tabletták, bevonatos tablettát, drazsék és keményzselatin-kapszulák hordozóanyagként pl. laktózt, kukoricakeményítőt vagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit stb. tartalmazhatnak. A lágyzselatin-kapszulák készítéséhez hordozóanyagként pl. növényi olajokat, viaszokat, zsírokat félszilárd vagy folyékony poliolokat stb. alkalmazhatunk; a lágyzselatin-kapszulák azonban a hatóanyag tulajdonságaitól függően külön hordozóanyagok nélkül is elkészíthetők. Az oldatok és szirupok előállításához hordozóanyagként pl. vizet, poliolokat, szacharózt, invertcukrot, glükózt stb. alkalmazhatunk. Az injekciós oldatok hordozóanyagként pl. vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint, növényi olajokat stb. tartalmazhatnak. A kúpok készítéséhez hordozóanyagként pl. természetes vagy keményített olajokat, viaszokat, zsírokat, félig folyékony vagy folyékony poliolokat stb. alkalmazhatunk. A gyógyászati készítmények továbbá konzerváló-, oldásközvetítő-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeáló-, édesítőszereket, színezékeket, aromaanyagokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, puffereket, bevonatanyagokat vagy antioxidánsokat, továbbá az (I) általános képletű vegyülctekkel szinergetikus kölcsönhatásba nem lépő gyógyászatilag hatásos más anyagokat tartalmazhatnak. A gyógyászati készítményeket a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel állíthatjuk elő. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A példákban használt „éter” kifejezésen a dietiléter, míg az „izopropiléter” kifejezésen a diizopropil-éter értendő. 1 2 1 .példa a) 215,7 g (1,29 mól) N-(l -ciklohexen-l-il)-morfolin és 600 ml mclilén-klorid oldalához keverés cs hűtés közben kb. 2 óra alatt 237 g (1,29 mól) 4-klór-co-nitro-sztirol és 1400 ml metilén-klorid oldatát csepegtetjük olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 5 *C fölé ne emelkedjék. Az elegyet további 3 órán át keverjük, majd erőteljes keverés közben jeget, s utána gyorsan 710 ml 2 n sósavat adunk hozzá és újabb 30 percen át keverjük. A vizes fázist elválasztjuk és kétszer 1 liter metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist kétszer 500 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és kb. 300 ml-re bepároljuk. Ezután 2 liter étert adunk hozzá és egy éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk. Színtelen kristályok alakjában racém (2S,‘)-2-[(R’t)-4-klór-a-(nitro-metil)-bcnzi!]-ciklohexanontkapunk, op.: 96-97 *C. b) 39 g (1,03 mól) lítium-alumínium-lmlrid és 1 liter vízmentes tclrahidrofurán szuszpenziójához argon-atmoszférában 112 g (0,4 mól) racém-(2S')-2-[(Rx)A- klór-a-(nitro-metil)-bcnzil]-ciklohcxanon cs 1 liter vízmentes tclrahidrofurán oldatát csepegtetjük olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 50 'C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet egy éjjelen át 50 °C-on keverjük, majd szobahőmérsékletté hűtjük és előbb 50 ml etanolt, majd 200 ml 1 ; 1 arányú tettahidrofurán-víz elegyet adunk hozzá. A kiváló csapadékot szűrjük, mertilén-kloriddal mossuk és a szűrletet bepároljuk. A kapott olajat 1 liter éterben oldjuk és az oldatot egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kiváló kristályokat szűrjük. Színtelen kristályok alakjában racém (lS*)-cisz-2-[(R*)-(amino-metil)-4-klór-benzil] -ciklohexanolt kapunk. Op.: 108-110 *C. A bázisból szokásos módon elkészített racém (lS*)-cisz-2-[(R*)(-a-amino-metil)-4-klór-benzil]-ciklohexanol-hidroklorid 259-260 ”C-on olvad (bomlás). c) 37,7 g (0,15 mól) racém (1 S*)-c isz-2-[(R')-(a-amino-metil)-4-klór-bcnzil]-ciklohexanol és 300 ml dimetil-formamid oldatához 30 ml 37%-os formaldehid-oldatot és 15 ml 88%-os hangysavat adunk és a reakcióelegyet 3 órán át 100 ‘C-on tartjuk. Lehűlés után a könnyen illó komponenseket 75 *C-on vízsugárszivatlyúval előidézett vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 3 n náttium-hirdoxid-oldattal elegyítjük és metilén-kloriddal exttaháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó színtelen olajat hexánban felvesszük. Az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, a kiváló csapadékot szűrjük. Színtelen kristályok alakjában 29,4 g racém (lSx)-cisz-2-{(Rx)A-klór-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil}-ciklohexanolt kapunk, op.: 88-89 *C. A bázisból előállított racém (1 S”)-cisz-2- ((Rx)-4-klőr-a- [(dimetil-amino)-metil] - -benzilj-ciklohexanol-hidroklorid etanol-éter elcgyből történő átkristályosítás után 267-268 °C-on olvadó színtelen kristályokat képez. 2. példa 20,0 g (0,07 mól) racém (lS,)-cisz-2-{(R,)-4-klór-a-[(dimetil-amino)-mctil]-benzil}-ciklohexanolt és 5,83 g (0,04 mól) természetes (R,R)-borkősavat 500 ml forró etanolban oldunk és az oldatot egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kiváló (+)-(lS)-cisz-2-((R)-4-klór-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil}-ciklohexanol-(RJR)-tartarátot (1 : 1) 100 ml metanolban oldjuk. Színtelen kristályokat kapunk, op.: 178-179 "C (bomlás); [a]D = +27,0* (c = 1, víz). A kapott tartarátot vízben oldjuk, az oldatot 3 n náttium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és a bázist éterrel exttaháljuk. A szerves fázist vízzel egyszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kristályos maradékot izopropil-éter és hexán elegyéből kristályosítjuk. A kapott 3,8 g (-)-(lS )cisz-2-{(R)-4-klór-a-[(dimetil-amino)-metilj-benzilj-ciklohexanol 117—117,5 °C-on olvad; [a]D = -7,9 ’ (c = 1, etanol). A bázisból szokásos módon előállított (+)-(lS)-cisz-2-{(R)-4-klór-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil}-ciklohexanol-hidroklorid etanol és éter elcgycből történő átkristályosítás után 278-279 *C- on olvad; [a]D = +24,4” (c = 1, víz). 3. példa A 2. példa során a kristályos R,R-tartarát elválasztása után kapott szűrletet bcpároljuk, a maradékhoz 5,83 g nem természetes (S,S)-borkősavat adunk és 100 ml metanolban forrásponton oldjuk. Az elegyet lehűtjük, 50 ml éterrel hígítjuk és egy éjjelen át szobahőmérsék-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
