201903. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-etil-amin-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 HU 201 903 B 4 szakember számára jól ismert módszerrel végezhetjük el. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy a (II) általános képletű vegyületet inert szerves oldószerben (pl. dimetil-formamidban, acctonitrilben, tetrahidrofuránban stb.) savmegkölőszer (pl. kálium-karbonát, trictil-amin stb.) jelenlétében valamely alkil-halogeniddel (pl. metil-jodiddal) vagy dialkil-szulfáttal (pl. dimetil-szulfáttal) reagáltatjuk. Az alkilczéstkét lépésben is végrehajthatjuk. Az első lépésben a (II) általános képletű vegyületet reakcióképes karbonsav-származékkal (pl. karbonsav-kloriddal) reagáltatjuk, majd a képződő karbonsavamidot a második lépésben reakcióképcs komplex hidriddcl (pl. lítium-alumínium-hidriddcl) a megfelelő aminná redukáljuk. Az a) eljárási előnyösen úgy végezzük, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet redukálószer (pl. hangyasav) jelenlétében valamely aldehiddel (pl. formaldehiddel) alkilczünk. Oldószerként pl. dimclil-formamidot, tetrahidrofuránt, 1,2-dímetoxi-etánt stb. alkalmazhatunk. Amennyiben redukálószerként hangysavat alkalmazunk, további oldószerre nincs feltétlenül szükség. A hőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező; általában szobahőmérséklet és a reakcióelcgy forráspontja közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. A találmányunk tárgyát képező b) eljárás során olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben R1 és R2 közül az egyik hidrogénatomot és a másik hidroxilcsoportot képvisel ésR3, n és B a fenti jelentésű. Az eljárásnál természetesen csak olyan védőcsoportok jöhetnek tekintetbe, amelyek a (III) általános képletű vegyülctck továbbiakban ismertetésre kerülő előállítása során stabilak és a molekula egyéb szerkezeti elemeinek károsítása nélkül szelektíven eltávolíthalók. A megfelelő védőcsoport megválasztása a szakembernek nem okoz gondot. A b) eljárás szempontjából különösen előnyös védőcsoportok közül pl. a fcnil-gyűrűbcn adott esetben helyettesített bcnzilcsoportokat említjük meg. E védőcsoportok előnyösen katalitikus hidrogénczéssel távolíthatók cl, előnyösen palládium-szén katalizátor segítségével, szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson. Egy ily módon kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben egy vagy több alábbi átalakításnak vethetünk alá: A találmányunk szerinti (i) eljárás során B helyén -CO- képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő (ahol R\ R2, R3 és n jelentése a fent megadott). Az (Ic) általános képletű vegyietekben levő szekunder hidroxilcsoport oxidációját különböző ismert oxidálószcrckkcl (pl. tömény salétromsav, Joncs-rcagcns, kálium-pcrmanganát stb.) végezhetjük cl. Az ilyen típusú oxidációknál szokásos reakciókörülmények között dolgozhatunk. Különösen előnyösen alkalmazhatunk tömény (65%-os) salétromsavat. Ez eseben külön oldószerre nincs szükség. A tömény salétromsavval történő oxidációi célszerűen alacsonyabb hőmérsékleten (azaz kb. -30 "C és 0 ”C között) végezhetjük el. A találmányunk tárgyát képező (ii) eljárás szerint R1 helyén p-helyzetű nitrocsoportot, R2 helyén hidrogénatomot és R helyén -CO- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő (ahol R3 és n jelentése a korábbiakban megadott). A nitrálást önmagukban és a szakember számára jól ismert módszerekkel végezhetjük cl. Nitrálószcrként előnyösen füstölgő salétromsavat alkalmazhatunk; ez esetben külön oldószerre nincs szükség. A füstölgő salétromsavval végzett nitrálást célszerűen alacsony hőmérsékleten - pl. -30 *C és 0 ’C között - hajthatjuk végre. A felhasznált kiindulási anyagok sztereokémiájától függően a kívánt terméket a különböző racemátok keveréke, raccmát vagy optikailag egységes alakban kapjuk. A különböző racemátok keverékét szokásos módszerekkel választhatjuk szét; előnyösen frakcionált kristályosítást és oszlopkromatografálást (különösen szilikagélcn vagy alumínium-oxidon) alkalmazhatunk. A racemátokat pl. optikailag aktív savakkal [pl. (R,R)-borkősav, (S.S)-borkősav stb.] képezett diasztereoizomer ammónium-sók frakcionált kristályosításával választhatjuk szét optikailag egységes izomerekre. Az (I) általános képletű vcgyülctek gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóit önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. A sóképzéshez szervetlen és szerves savakat egyaránt felhasználhatunk, így pl. hidrokloridokat, hidrobromidokat, szulfátokat, metánszulfonátokat, p-toluolszulfonátokat, oxalátokat, tartarátokat stb. állíthatunk elő. A (II) általános képletű kiindulási anyagok is új vegyülctek. A (II) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (V) vagy (VI) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R2 és n jelentése a fent megadott) inert szerves oldószerben (pl. tetrahidrofuránban), reakcióképcs komplex fém-hidriddcl (pl. lítium-alumínium-hidriddcl) redukálunk. A (II) általános képletű vegyülct diasztereoizomer raccmátjainak kapott keverékét kívánt esetben szétválaszthatjuk (pl. frakcionált kristályosítással vagy szilikagélen vagy alumínium-oxidon történő oszlopkromatografálással). Eljárhatunk oly módon is, hogy egy kapott (II) általános képletű racemátot rezolválunk. Eljárhatunk továbbá oly módon is, hogy a (II) általános képletű kiindulási anyagok előállításához már a megfelelő sztereokonfigurációjú kiindulási anyagokat - előnyösen (V) általános képletű vegyületeket - alkalmazzuk. Az (V) általános képletű vcgyülctek ismertek vagy a vcgyülct-család ismert képviselőinek előállításával analóg módon állíthatók elő. így az (V) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet (mely képletben R1 és R2 jelentése a fent megadott) egy 5-8 szénatomos cikloalkanonból képezett enaminnal vagy lítium-enoláttal reagáltatunk. A C3 g cikloalkanon-enaminok felhasználása esetén az (V) áltálános képletű vegyülct enaminját kapjuk, amelyet hidrolízissel az (V) általános képletű ketonná alakítunk. Egy 5-8 szénatomos cikloalkanon és optikailag aktív szekunder amin [pl. (R)-2-metoxi-metil-pirrolidin] reakciója útján előállított optikailag aktív cnamin alkalmazása esetén magas optikai kitermeléssel optikailag aktív (V) általános képletű vegyületet nyerünk. A (VI) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (VIII) általános képletű vegyületet (mely képletben R1 és R2 jelentése a fent megadott) önmagában ismert módon, erős bázis jelenlétében, valamely (IX) általános képletű vegyülcltcl reagáltatunk (mely képletben X jelentése halogénatom és n jelentése a fent megadott). A (III) általános képletű kiindulási anyagok új vegyületek. A (III) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (X) általános képletű vegyülct (mely képletben R5, R6 és n jelentése a fenti) alkilczünk, és kívánt esetben az ily módon kapott vegyü-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
