201903. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-etil-amin-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
21 HU 201 903 B 22 sósavat adunk hozzá, majd további 1 órán át 0 °C-on keverjük. A vizes fázist elválasztjuk, és kétszer 200 ml ctil-accláttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat izopropiléterben oldjuk, majd hexánt adunk hozzá, és hűtőszekrényben egy éjjelen át állni hagyjuk. Színtelen, 77-78 'C-on olvadó kristályok alakjában racém (2Sx)-2-[(Rx)-4-klór-a-(nitro-metiI)-benzilj-cikloheptanont kapunk. b) 4,1 g (108,2 millimól) lítium-alumínium-hidrid és 120 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához argon-atmoszférában 12,8 g (43,3 millimól) racém (2SX)-2-[(Rx)-4-klór-a-(nitro-metil)-benzil]-cikloheptanon és 160 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük. A rcakcióelcgyet 50 ”C-on egy éjjelen át keverjük, majd 1 : 1 arányú tetrahidrofurán-víz elegyet adunk hozzá. A kiváló csapadékot szűrjük és a szűrlctct bepároljuk. A maradékot vízzel elegyítjük és éterrel extraháljuk. A szerves fázist 2 n sósavval extraháljuk; a vizes réteget tömény ammónium-hidroxiddal mcglúgosíljuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bcpároljuk. A visszamaradó olajat mctilén-klorid és hexán elegyéből álkristályosítjuk. Színtelen, 92-93 °C-on olvadó kristályok alakjában racém (lSx)-cisz-2-[(Rx)-a-(amino-metil)-4-klór-bcnzil]-cikloheptanolt kapunk. c) 7,3 g (27,3 millimól) racém (lSx)-cisz-2-[(Rx)-a-(amino-mctil)-4-klór-bcnzil]-ciklohcptanol és 70 ml dimetil-formamid oldatához 5,5 ml 35%-os formaldehid-oldatot és 3 ml 88%-os hangyasavat adunk. A reakcióelegyet 2 órán át 100 'C-on melegítjük, majd az illékony komponenseket vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 75 °C-on eltávolítjuk. A maradékot vízzel elegyítjük, tömény ammónium-hidroxiddal mcglúgosítjuk, és kétszer 100 ml metilén-kloriddal exlraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat 10- szeres mennyiségű alumínium-oxidon kromatografáljuk, és toluollal cluáljuk. A kapott olajat hexános kezeléssel kristályosítjuk. A kapott racém (lSx)-cisz-2- - {(Rx)-4-klór-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil} -cikloheptanol (5,8 g) 86-87 °C-on olvad. A fenti bázisból szokásos módon képezett hidroklorid etanol-éter clcgyből történő átkristályosítás után 254-255 ”C-on olvad. 20. példa a) 1,5 g(40,4 millimól) lítium-alumínium-hidrid és 50 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához argon-atmoszférában 4,55 g (16,1 millimól) (-)-(2S)-[(R)-4- -klór-a-(nitro-mctil)-benzil]-ciklohexanon [előállítását lásd Hclv. Chim. Acta 65, 1637 (1982)] és 80 ml tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük szobahőmérsékleten keverés közben. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 20 ml 1: 1 arányú tetrahidrofurán-víz elegyet adunk hozzá. A kiváló csapadékot szűrjük, metilén-kloriddal mossuk és a szűrletet bepároljuk. A maradékot éterben oldjuk, az éteres fázist 1 n sósavval cxlraháljuk, az éteres fázist 3 n nátrium-hidroxid-oldaltal meglúgosítjuk, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bcpároljuk. Sárga olaj alakjában (+)-(lS)-cisz-2-[(R)-a-(amino-mctil)-4-klór-bcnzil]-ciklohcxanolt kapunk; [aj d = +14,7' (c = 0,6, kloroform). A kapott olajat azonnal továbbalakítjuk. b) 2,8 g (+)-(! S)-cisz-2-[(R)-a-(amino-metil)-4-klór-benzilj-ciklohexanol, 60 ml dimetil-formamid, 2,2 ml 35%-os formaldehid-oldat és 1,5 ml 88%-os hangyasav elegyét 2 órán át 100 'C-on melegítjük. Az illékony komponenseket 70 °C-on vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz 3 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat 20- szoros mennyiségű alumínium-oxidon (II. aktivitási fok, semleges) kromatografáljuk és toluollal eluáljuk. A kapott színtelen olajat izopropiléter-hexán elcggyel történő kezeléssel kristályosítjuk. Színtelen, 117 'C-on olvadó kristályok alakjában (-)-(lS)-cisz-2-{(R)-4- -klór-a--[(dimctil-amino)-metil]-benzil]-ciklohexanolt kapunk; [a] TM= -15,6° (c = 1, kloroform). 21. példa a) 26,5 g (117,8 millimól) l-(4’-bcnziloxi-fcnil)-2- -nitro-etilén és 350 ml metilén-klorid oldatát-75 °C-ra hűtjük, majd keverés közben egy óra alatt 25,3 g (129,6 millimól) (-)-(S)-l-(l-ciklohexen-l-il)-2-(-metoxi-mctil)-pirrolidint [Helv. Chim. Acta 65, 1637 (1982)] csepegtetünk hozzá. A rcakcióelcgyet 1 órán át 0 ”C-on, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük, ezután 0 °C-ra hűtjük, és 15 perc alatt 130 ml 1 n sósavval elegyítjük és további egy órán át keverjük. A savas fázist kétszer 150 ml metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist 100 ml 1 n sósavval és kétszer 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A visszamaradó olajat 10-szcres mennyiségű kovasavgélen kromatografáljuk és metilén-kloriddal cluáljuk. Metilén-klorid és izopropiléter elcgyéből történő átkristályosítás után színtelen, 168-169 'C-on olvadó kristályok alakjában (—)-(S)-2- -[(R)-4-(bcnziloxi)-a-(nitro-mclil)-benzil]-ciklohcxanont kapunk; [a] $ = -19,8' (c = 0,5, kloroform). b) 2,5 g (67,2 millimól) lítium-alumínium-hidrid és 80 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához argon-atmoszférában keverés közben 9,5 g (—)-(S)-2-[(R)-4-(bcnziloxi)-a-(nitro-metil)-bcnzil]-ciklohexanon és 150 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük keverés közben szobahőmérsékleten, majd a rcakcióelegyet további 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióclegyhez 20 ml 1 : 1 arányú tetrahidrofurán-víz elegyet adunk, majd a kiváló csapadékot szűrjük, metilén-kloriddal mossuk és a szűrletet bepároljuk. A maradékot éterben oldjuk, az éteres fázist 1 n sósavval extraháljuk, a savas fázist 3 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Színtelen olaj alakjában (+)-(l S)-cisz-2-[(R)-oc-(amino-metil)-4-(bcnziloxi)-benzil]-ciklohcxanolt kapunk; [a] “ = +14,7° (c = 0,7, kloroform). c) 7,2 g (+)-(lS)-cisz-2-[(R)-a-(amino-mctil)-4- -(bcnziloxi)-benzil]-ciklohexanol, 100 ml dimclil-formamid, 4,4 ml 35%-os formaldehid-oldat és 2,5 ml 88%-os hangyasav elegyét2órán át 100 ’C-on keverjük, majd az illékony komponenseket vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 70 °C-on eltávolítjuk. A maradékhoz 3 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert elvátolítjuk. A visszamaradó olajat 20-szoros mennyiségű alumínium-oxidon kromatografáljuk és toluollal cluáljuk. Szín5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
