201903. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-etil-amin-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
23 HU 201 903 B 24 télén, 128-130 ‘C-on olvadó kristályok alakjában (-)-(lS)-cisz-2-{(R)-4-(benziloxi)-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil}-ciklohexanolt kapunk; [a] g* =+13° (c = 1, etanol). d) 3,0 g (-)-(l S)-cisz-2- {(R)-4-(benziloxi)-a- [(dimetil-amino)-metil]-bcnzil}-ciklohexanolt 100 ml etanolban oldunk, majd 0,3 g 5%-os palládium-szén katalizátort adunk hozzá és szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort leszűrj ük, a szűrletet bepároljuk, és a kristályos maradékot etanolból átoldjuk. Színtelen, 235- 237 °C-on olvadó kristályok alakjában (-)-(! S)-cisz-2- {(R)-a[(dimetil-amino)-metil]-4-hidroxi-benzil)-ciklohexanolt kapunk; [a] “ = -19,8° (c = 1, etanol). 22. példa a) 35,75 g (158,7 millimól) l-(4’-benziloxi-fenil)-2- -nitro-ctilén és 450 ml metilén-klorid oldatát 0 °C-ra hűtjük és 1 óra alatt keverés közben 34,1 g (174,6 millimól) (+)-(R)-1 -(1-ciklohexen-1 -il)-2-(metoxi-metil)-pirrolidint [Helv. Chim. Acta 65,1637 (1982)] csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át 0 'C-on, majd egy éjjelen keresztül szobahőmérsékleten keverjük, 0 °C-ra hűljük, és 15 perc alatt 175 ml 1 n sósavat adunk hozzá. A reakcióelegyet további 1 órán át keverjük. A savas fázist kétszer 150 ml metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist 100 ml 1 n sósavval és kétszer 100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A visszamaradó olajat 10-szeres mennyiségű kovasavgélen kromatografáljuk és metilén-kloriddal eluáljuk. Metilén-klorid és izopropiléter elegyéből történő átkristályosítás után színtelen, 159-160 °C-on olvadó kristályok alakjában (+)-(R)-2-[(S)-4-(benziloxi)-a-(nitro-metil)-benzil]-cik-ohexanont kapunk; [a] g* = +22° (c = 0,5, kloroform). b) 2,6 g (70,7 millimól) lítium-alumínium-hidrid és 80 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához argon-atmoszférában keverés közben szobahőmérsékleten 10,0 g (+)-(R)-2-[(S)-4-(benziloxi)-a-(nitro-metil)-benzil]-ciklohcxanon és 120 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet további 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 20 ml 1: 1 arányú tetrahidrofurán-víz eleggyel és 10 ml tömény nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük. A kiváló csapadékot szűrjük, metilén-kloriddal mossuk és a szűrletet bepároljuk. Sárgás olaj alakjában nyers /-/-(lR)-cisz-2- -[(S)-a-(amino-metil)-4-(benziloxi)-benzil]-ciklohexanolt kapunk. c) 9,4 g (-)-(lR)-cisz-2-[(S)-a-(amino-metil)-4-(benziloxi)-benzil]-ciklohexanol, 130 ml dimetil-formamid, 5,6 ml 35%-os formaldehid-oldat és 3,3 ml 88%-os hangyasav elegyét 2 órán át 100 °C-on keverjük, majd az illékony komponenseket vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 70 °C-on eltávolítjuk. A maradékhoz tömény ammónium-hidroxidot adunk, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist kétszer 50 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A visszamaradó olajat (7,5 g) 20-szoros mennyiségű alumínium-oxidon kromatografáljuk és toluollal eluáljuk. Metilén-klorid és hexán elegy bői történő átkristályosítása után színtelen, 133-134 'C-on olvadó kristályok alakjában (+)-(lR)-cisz-2-{(S)-4-(bcnzil-oxi)-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil}-ciklohexanolt kapunk; [a] d = +12,9' (c = 1, etanol). d) 2,6 g (7,35 millimól) (+)-(lR)-cisz-2-{(S)-4-(benziloxi)-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil}-ciklohcxanolt 100 ml etanolban oldunk, és 250 mg 5%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A kapott kristályokat etanolból átkristályosítjuk. Színtelen, 235-236 'C-on olvadó kristályok alakjában (+)-(lR)-cisz-2-{(S)-a-[(dimetil-amino)-metil]-4-hidroxi-benzil}-ciklohexanolt kapunk; [a] “ = = +19,8° (c = 1, etanol). 23. példa a) 46,3 g (255,2 millimól) 1-morfolino-l-cikloheptén és 350 ml metilén-klorid oldatához 0 'C-on 45 perc alatt keverés közben 50,0 g (195,9 millimól) 4-benziloxi-co-nitro-sztirol és 600 ml metilén-klorid oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 3 órán át 0 'C-on, majd egy éjjelen keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 11,6 g (63,8 millimól) 1-morfolino-l-cikloheptént adunk, majd 5 órán át 0 °C-on keverjük, és erőteljes keverés közben 300 ml 1 n sósavval gyorsan elegyítjük, és további 1 órán át keverjük. A vizes fázist elválasztjuk, és kétszer 300 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat 500 g kovasavgélen kromatografáljuk és toluollal eluáljuk. Izopropiléteres átkristályosítás után színtelen, 120-121 ‘C-on olvadó kristályok alakjában racém (S*)-2-[(R*)-4-(benziloxi)-a-(nitro-metil)-benzil]-cikloheaptanont kapunk. b) 12,2 g (323 millimól) tftium-alumínium-hidrid és 350 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához argon-atmoszférában keverés közben 47,5 g (129,3 millimól) racém (S*)-2-[(Rx)-4-(benziloxi)-a-(nitro-metil)-benzil]-cikloheaptanon és 650 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 40 'C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet egy éjjelen át 40 'C-on keverjük, lehűtjük, 50 ml 1 : 1 arányú tetrahidrofurán-víz elegyet és 50 ml tömény nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá. A kiváló csapadékot szüljük, metilén-kloriddal mossuk és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot izopropiléterből kristályosítjuk. Színtelen, 150-151 'C-on olvadó kristályok alakjában racém (2Sx)-[a-(amino-metil)-4-(benziloxi)-benzil]-cikloheptanolt kapunk. c) 20,0g (50,91 millimól) racém [(2Sx)-a-(amino-metil)-4-(benziloxi)-benzil]-cikloheptanol és 180 ml dimetil-formamid oldatához 18 ml 35%-os formaldehid-oldatot és 9,0 ml 88%-os hangyasavat adunk. A reakcióelegyet 5 órán át 100 °C-on keverjük, majd az illékony komponenseket vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 70 'C-on eltávolítjuk. A maradékot 200 ml éterben felvesszük, és kétszer 50 ml 3 n sósavval extraháljuk. A savas fázist tömény nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és kétszer 350 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist kétszer 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat izopropiléteres oldással kristályosítjuk. Színtelen, 106-107 'C-on olvadó kristályok alakjában 13,7 g racém (2S,)-2-{(R,)-4-(benziloxi)-a- [(dimetil-amino)-metil] -benzil} -cikloheptanolt kapunk. d) 12,0 g (2S*)-2-{(R*)-4-(benziloxi)-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil)-cikloheptanolt 120 ml etanol-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
