201903. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-etil-amin-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 201 903 B 2 Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képictű új vegyületek (mely képletben R1 és R2 jelentése külön-külön hidrogénatom, halogénatom, trifluor-mctil-, kis szénatomszámű alkoxi-, hirdoxil- vagy nitrocsoport, azzal a feltétellel, hogy R1 és R2 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű; R3 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport; n jelentése 1, 2, 3 vagy 4 és B jelentése -CO- vagy -CHOH- csoport) és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására. Találmányunk tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat tartalmazó gyógyászaü készítmények előállítására. E készítmények a gyógyászatban betegségek kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók. A leírásban használt „kis szénatomszámú” jelző - pl. a „kis szénatomszámú alkilcsoponokban”, „kis szénatomszámú alkoxicsoporlokban” stb. - legfeljebb 4 szénatomos csoportokat jelent. Az „alkilcsoport” kifejezésen egyenes- vagy clágazóláncú telített szénhidrogéncsoportok értendők (pl. metil-, etil-, izopropilcsoport stb.). Az „alkoxiesoport” kifejezés oxigénatomon keresztül kapcsolódó alkilcsoportokat jelöl (pl. mcloxi-, etoxi-, izopropoxiesoport stb.). A „halogénatom” kifejezésen a fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom értendő. Az (I) általános képletű vegyületek két, míg a B helyén -CHOH- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek három aszimmetriás szénatomot tartalmaznak. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek optikailag egységes formáinak, különböző diasztercoizomcr racemátjainak és a különböző diasztercoizomer racemátok keverékeinek előállítására egyaránt kiterjed. Különösen előnyösek az (la), illetve (Ib) általános képleten feltüntetett relatív konfigurációjú diasztereoizomer racemátok és a megfelelő optikailag egységes enantiomer formák. A fenti képletekben R1, R2, R3 és n jelentése a fent megadott. A találmányunk szerinti eljárással előnyösen előállítható (I) általános képletű vegyületek R1 helyén halogénatomot, kis szénatomszámú alkoxi- vagy hidroxilcsoportot és R2 helyén hidrogénatomot vagy pedig R1 és R2 helyén egyaránt halogénatomot vagy kis szénatomszámú alkoxiesoportot hordoznak. A „halogénatom” kifejezés előnyösen klóratomot és a „kis szénatomszámú alkoxiesoport” kifejezés előnyösen metoxiesoportot jelöl. Különös előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek az R1 helyén klóratomot vagy hidroxilcsoportot és R2 helyén hidrogénatomot, klóratomot vagy hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek. Igen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R2 jelentése hidrogénatom és R1 jelentése a fcnil-gyűrű 4-helyzcléhcz kapcsolódó klóratom vagy hidroxilcsoport vagy a 3-helyzetben levő hidroxilcsoport. n jelentése előnyösen 2. B jelentése előnyösen -CHOH- csoport. R3 előnyösen metilcsoportot képvisel. Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok: racém-( 1 Sx)-cisz-2 {(Rx)-4-klór-a- [(dimctil-amino)-mctil]-benzil}-ciklohexanol és racém-(lSx)-cisz-2-{(Rx)-a-[(dimetil-amino)-mclil]-4-hidroxi-benzil)-ciklohexanol. Előnyösek továbbá az alábbi (I) általános képletű származékok: (lS)-cisz-2-{(R)-4-kIór-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil} -ciklohexanol; (1 R)-cisz-2- {(S)-4-klór-<x- [(dimctil-amino)-mctil] - -benzil} -ciklohexanol; racém-(lSx)-cisz-2-((Rx)-3,4-diklór-oc-[(dimctil-amino)-mctil]-benzil}-ciklohexanol; racém-( 1 Sx)-cisz-2- {(Rx)-4-metoxi-a-[(dimctil-amino)-mctil]-benzil}-ciklohexanol; racém-(lSx)-cisz-2-{(Rx)-oc-[(dimetil-amino)-metil]-3,4-dimctoxi-benzil} -ciklohexanol; racém-(2Sx)-2-((Rx)-4-klór-a-[(dimetil-amino)-mctil] -benzil)-ciklohexanon és (1 S)-cisz-2- {(R)-a- [(dimetil-amino)-mctil] -4-hidroxi-bcnzil} -ciklohexanol. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savvadíciós sóikat oly módon állítjuk elő, hogy a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben B jelentése -CHOH- képletű csoport, egy (II) általános képletű vcgyülctct (mely képletben R1, R2 és n jelentése a fent megadott) a primer aminocsoporton kétszeresen alkilezünk; vagy b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R1 és R2 közül az egyik hidrogénatomot és a másik hidroxilcsoportot képvisel, valamely (III) általános képletű vegyületről (mely képletben R3, n és B jelentése a fent megadott és R5 és R6 közül az egyik védett hidroxilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel) a védőcsoportot lehasítjuk; majd kívánt esetben egy, az a) vagy b) eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet egy vagy több alábbi átalakításnak vetünk alá: (i) B helyén karbonilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (Ic) általános képletű vegyületben (mely képletben R1, R2, R3 és n jelentése a fent megadott) a szekunder hidroxilcsoportot oxidáljuk; és/vagy (ii) B helyén karbonilcsoportot, R1 helyén p-nitro-csoportot és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (IV) általános képletű vcgyülctct (mely képletben R3 és n jelentése a fent megadott) a fenilgyűrű p-helyzetében nitrálunk; vagy (iii) különböző racemátok kapott keverékét a raccmátokra szétválasztjuk; vagy (iv) egy kapott racemátot az optikai antipódokra szétválasztunk; és/vagy (v) egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savvaddíciós sóvá alakítunk. A találmányunk tárgyát képező a) eljárás szerint B helyén -CHOH- csoportot tartalmazó (I) általános kcplctű vegyületeket állítunk elő (ahol R\ R2, R3 és n jelentése a fent megadott). Az N-alkilezést számos, a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
