201901. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N,N-dimetil-1-/1-(4-klór-fenil)-ciklobutill/-3-metil-butil-amin-hidroklorid-monohidrát előállítására
1 HU 201 901 B 2 Találmányunk a depresszió kezelésére használható új N ,N-dimetil-1 - [ 1 -(4-klór-fenil)-ciklobutil] -3 -metil-butil-amin-hidroklorid-monohidrát előállítására vonatkozik. A fenti, nem-hidrát vegyidet előállítására alkalmas preparatív eljárásokat a 2 098 602 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetnek. Azt tapasztaltuk, hogy a fenti szabadalmi leírás szerinti eljárásokkal előállított, különböző N,N-dimctil-l-[l-(4-klór-fcnil)-ciklobutil]-3-metil-butil-amin-hidroklorid minták különböző mennyiségű vizet tartalmaznak, és ezek a minták higroszkopikusak. A gyógyszerkészítésben nem kívánatos a higroszkópos anyagok használata az ilyen anyagok kezelési nehézségei miatt. Gyógyszcrkészítésnél lényeges, hogy minden adagforma állandó tömegű hatóanyagot tartalmazzon, és ezt nehéz megvalósítani a környezetből vizet abszorbeáló konzisztenciájú hatóanyaggal. Megállapítottuk, hogy ha az NJM-dimctil-l-[l-(4-klór-fenil)-ciklobutil]-3-metil-butil-amin-hidrokloridot monohidrát alakban állítjuk elő, nem higroszkópos terméket kapunk, amelyből kapszulát, tablettát és más gyógyszer adagformát lehet készíteni. Találmányunk ilyen módon az új NJsf-dimctil-1 -[1 -(4-klór-fcnil)-ciklobutil]-3-metil-butil-amin-hidroklorid-monohidrát előállítására vonatkozik. Amint azt már az előzőkben kifejtettük, a vegyület nem hidratált formája higroszkópos. Ugyan több szerves vegyület sójának különböző hidrátjai ismertesek, viszonylag ritkán fordulnak elő és számos só hidrátja nem is állítható elő. A szakember tehát valamely szerves vegyület sójának ismeretében nem következtethet arra, hogy a só hidrátot képez, és ezen túlmenően arra sem, hogy a képződő hidrát éppen monohidrát, és nem polihidrát. Természetesen nem láthatók előre az esetleges hidrát kedvező tulajdonságai sem, amelyek felülmúlják a nem hidratált formáját. AzN,N-dimetil-l-[l-(4-klór-fcnil)-ciklobutil]-3-metil-butil-amin-hidroklorid-monohidrát úgy állítható elő, hogy az N,N-dimetil-l-[l-(4-klór-fenil)-ciklobutil]-3- -metil-butil-amin-hidrokloridot vízzel vagy vizet tartalmazó közeggel érintkeztetjük. Előnyösen az NJSf-dimctil-l-[l-(4-klór-fenil)-ciklobutil]-3-metil-butil-amin-hidroklorid-monohidrátot úgy állítjuk elő, hogy az N,N-dimclil-l-[l-(4-klór-fenil)-ciklobutil]-3-metil-butil-amin-hidrokloridot vízből vagy vizet tartalmazó közegből, amely lehet víz és vízzel nem elegyedő oldószer (pl. toluol, xilol vagy ciklohexán) keveréke vagy víz és vízzel elegyedő oldószer (pl. aceton, propán-2-ol, denaturált szesz, 2-etoxi-etanol, tetrahidrofurán, 1,4- -dioxán, metil-acetát vagy 1,2-dimetoxi-etán) keveréke, átkristályosítjuk. Az N,N-dimetil-l-[l-(4-klór-fcnil)-ciklobutil]-3-mctil-butil-amin-hidroklorid-monohidrát előállítására szolgáló eljárást úgy is kivitelezhetjük, hogy a) a szilárd N,N-dimctil-l-[l-(4-klór-fcnil)-ciklobutil]-3-mctil-butil-amin-hidrokloridot, előnyösen finoman elosztott formában olyan gáz alakú közeggel érintkeztetjük, amely vízből áll vagy vizet tartalmaz, b) az N,N-dimetil-l-[l-(4-klór-fcnil)-ciklobuliI]-3- -metil-butil-amin-hidrokloridot vízben vagy vizes közegben szuszpendáljuk. Találmányunk szerint előállított hidrát olyan gyógyászati kompozíciók előállítására alkalmas, amelyek gyógyászatiig hatásos mennyiségű N,N-dimetil-l-[l-(4- -klór-fenil)-ciklobutil]-3-mctil-butil-amin-hidroklorid-monohidrátot, valamint gyógyászatiig elfogadható hígító- vagy hordozóanyagot tartalmaznak, és depresszió elleni kezelésre használatosak. Ezek a gyógyszerkészítmények bármilyen olyan ismert gyógyszerkészítmény formájúak lehetnek, amelyek alkalmasak szájon vagy végbélen keresztüli, parenterális és helyi alkalmazásra. Ezekhez a készítményekhez alkalmazható, gyógyászatiig elfogadható hígító- és hordozóanyagok a gyógyszeriparban jól ismertek. A gyógyászati készítmények kiszerelése előnyösen tabletta vagy kapszula formában történik szájon keresztüli alkalmazásra. Minden egyes tabletta vagy kapszula 0,5-25 mg, előnyösen 1-12,5 mg N,N-dimctil-l-[l-(4-klór-fcnil)-ciklobutil]-3-mctií-butil-amin-hidroklorid-monohidrátot tartalmazhat. A találmányunk szerint előállított hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények emberi depresszió elleni kezelésre használhatók. Ilyen kezelésnél összesen 0,5- 150 mg, előnyösen 1-50 mg N,N-dimctil-l-[l-(4-klór-fcnil)-ciklobutil]-3-metil-butil-amin-hidroklorid-monohidrátot lehet naponta beadni egy vagy több adagban. Találmányunkat a következő példákkal muitjuk be, a példák az NJM-dimetil-l-[l-(4-klór-fenil)-ciklobutil]-3-metil-butil-amin-hidroklorid-monohidrát előállítását írják le. Azt tapasztaltuk, hogy a 2 098 602 számú birt szabadalmi leírásban ismertetett eljárások szerint gyártott, és az itt bemutatásra kerülő 1—11. példáknál és a 14-16. példáknál kiindulási anyagként használt N,N-dimetil-1 -[ 1 -(4-klór-fenil)-ciklobutil] -3-metil-butil-amin-hidroklorid higroszkópos, és különböző mennyiségű, de kevesebb mint egy molekvivalens vizet tartalmaz. A következőkben bemutatásra kerülő példák szerint előállított termékek minőségi meghatározása megfelelő elemi összetétel analízissel (C, H, N, Cl) és a víztartalmuk megfelelő elemzésével történt. Ha az N,N-dimetil-l-[l-(4-klór-fcnil)-cikIobutil]-3- -metil-butil-amin-hidroklorid-monohidrát olvadáspontját akarjuk meghatározni hagyományos laboratóriumi készülékkel, a minta valószínűleg dehidratálódik a hőmérséklet emelkedésekor, és a mért olvadáspont a dehidrált anyag olvadáspontja. 1. példa 0,5 N,N-dimetil-l-[l-(4-klór-fcnil)-ciklobutil]-3- -metil-butil-amin-hidrokloridot 5 ml forró vízben oldottunk. Az oldatot melegen szűrtük, és a szűrictet hűtöttük. A lehűtött szűrletből kikristályosítottuk a terméket, majd szűrés után vákuumban környezeti hőmérsékleten megszárítva az N,N-dimetil-l-[l-(4-klór-fcnil)-ciklobutil] -3 -metil-butil-amin-hidroklorid-monohidrátot kaptuk, amelynek olvadáspontja 193-195,5 ‘C. 2. példa 5 g N,N-dimetil-l-[l-(4-klór-fenil)-ciklobutil]-3-metil-butil-amin-hidrokloridot oldottunk 126 ml toluol és 12,6 ml víz forró keverékében. Az oldatot melegen leszűrtük, és a szűrletet lehűtöltiik. A lehűtött szűrletből kikristályosítottuk a terméket, majd szűrés után vákuumban környezeti hőmérsékleten megszárítva az N,N-dimetil-1 -[ 1 -(4-klór-fenil)-ciklobutil]-3-metil-butil-amin-hidroklorid-monohidrátot kaptuk, amelynek olvadáspontja 194-196 °C. 3. példa 10 g N,N-dimctil-1 -[ 1 -(4-klőr-fcnil)-ciklobutil]-3-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
