201900. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,5-di-helyettesített pirokatechol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
17 HU 201 900 B 18 A fenti eljárással analóg módon 3,4-dihidroxi-5-nitro-benzoesavból kiindulva az alábbi észtereket állítjuk elő: c) 3,4-dihidroxi-5-nitro-benzoesav-etilészter, op.: 106-107 ‘C (etil-acetát és n-hexán elegyéből); d) 3,4-dihidroxi-5-nitro-benzoesav-n-butilészter, op.: 73-74 °C (metilén-kloridból); e) 3,4-dihidroxi-5-nitro-benzoesav-n-hcxil-észter op.: 44-45 “C (izopropiléterből). 4. példa a) 10,0g3,4-dimetoxi-5-nitro-benzaldehidés 150 ml tetrahidrofurán oldatához -20 °C-on 15 perc alatt 25 ml 2 mólos fenil-lítium-oldatot (7 : 3 arányú benzol-éter elegyben) csepegtetünk. A reakcióclcgyet egy órán át 0 *C-on és 2 órán keresztül 20 °C-on keverjük. Ezután 150 ml 2 n kénsavval elegyítjük és 3 x 150 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bcpároljuk. A kapott maradékot 180 g kovasavgélen kromatografáljuk és mctilén-kloriddal eluáljuk. Amorf szilárd anyag alakjában 3,4-dimetoxi-5-nitro-bcnzhidrolt kapunk. b) 2,5 g 3,4-dimctoxi-5-nitro-benzhidrol 50 ml metilén-kloriddal képezett oldalát 2,2 g piridinium-klór-kromáttal elegyítjük, majd a rcakcióelcgyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldhatatlan komponenseket leszűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot 60 g kovasavgélen kormatografáljuk és metilén-kloriddal eluáljuk. Metilén-klorid és hexán elcgyéből történő kristályosítás után 78-80 °C-on olvadó 3,4-dimetoxi-5-nitro-benzofenont kapunk. c) 0,5 g 3,4-dimetoxi-5-nitro-benzofenont4 ml ecetsav és 4 ml 48%-os vizes bróm-hidrogénsav elegyeben 30 órán át 110 ”C-on keverünk. A reakcióclcgyet szárazra pároljuk. A maradékot mctilén-kloridban felvesszük, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Metilén-klorid és hexán elegyéből történő álkristályosítás után 132 °C-on olvadó 3,4-dihidroxi-5-nitro-benzofenont kapunk. Kitermelés: 0,45 g (99,7%). 5. példa a) 4,9 g (0,2 mól) magnéziumot 15 ml vízmentes etanolban szuszpcndálunk és 1 ml széntetraklorid hozzáadása után a reakció lejátszódásáig melegítjük. Ezután 31,8 g (0,2 mól) malonsav-dietilészter 19,9 ml vízmentes etanollal és 80 ml vízmentes toluollal képezett oldatát csepegtetjük hozzá keverés közben olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 50 *C és 60 °C között maradjon. Az elegyet ezen a hőmérsékleten egy órán át tovább keverjük, majd -5 *C-ra hűtjük és 49,3 g (0,2 mól) 3,4-dimetoxi-5-nitro-bcnzoil-klorid (op.: 82- 85 "C) 300 ml vízmentes toluollal és 50 ml vízmentes tctrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá olyan ütemben, hogy a hőmérséklet -5 °C fölé ne emelkedjék. A reakcióclcgyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten tovább keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot 500 ml etil-acetátban oldjuk. Az oldatot keverés és jéghűtés közben 12 ml tömény kénsav és 80 ml víz jéghideg oldatával elegyítjük. A szerves fázist nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felelt szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat tízszeres mennyiségű kovasavgélen kromalografáljuk és metilén-kloriddal eluáljuk. A kapott kristályos anyagot izopropil-éterből átkristályosítjuk. Drappsárga 70 °C- on olvadó kristályok alakjában 3,4-dimetoxi-5-nitro-bcnzoil-malonsav-dietilésztért kapunk. b) 19,0 g (51,4 millimól) 3,4-dimctoxi-5-nitro-benzoil-malonsav-dietilésztert 100 ml jégecetben oldunk, majd 5 csepp tömény kénsavat adunk hozzá és 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az ecetsavat vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 60 *C-on ledcsztilláljuk és a maradékot 250- 250 ml toluollal háromszor elegyítjük, miközben mindig bepároljuk. A kristályos maradékot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott kristályokat 30-szoros mennyiségű kovasavgélen kromatografáljuk és toluollal eluáljuk. A kapott kristályos anyagot izopropil-éterből átkristályosítjuk. Sárgás, 86- 87 ”C-on olvadó kristályok alakjában 3’, 4’-dimetoxi-5’-nitro-acetofcnont kapunk. c) 2 g (8,9 millimól) 3’,4’-dimetoxi-5’-nitro-acetofenon és 30 ml állandó forrásban lévő bróm-hidrogénsav clcgyét 2,5 órán át 140 ”C-on melegítjük. A reakcióelegyct lehűtjük, 200 ml vízbe öntjük cs 3 x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 2 x 25 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott terméket 20-szoros mennyiségű kovasavgélen kromatografáljuk és etilacetáttal 20-szoros mennyiségű kovasavgélen átszűrjük. Vízből történő átkristályosílás után sárga 159— 160 °C-on olvadó kristályok alakjában 3’,4’-dihidroxi- 5’-nitro-acetofcnont kapunk. Kitermelés: 0,4 g (22,8%). A fenti vegyületet 4’-dihidroxi-3’-metoxi-5’-nitro-acetofenonból kiindulva, bróm-hidrogénsavval forráshőmérsékleten történő kezeléssel is előállíthatjuk. 6. példa a) 100 g (0,8 mól) guajakol 136,4 g (0,86 mól) izovajsavanhidriddel képezett oldatához 120 g (0,88 mól) vízmentes cink-kloridot adunk (minden oldatba megy), majd a reakcióclegyet 155 °C-ra melegítjük és 3 perc múlva lehűtjük. A maradékot előbb vízgőzdesztillációnak vetjük alá a könnyen illő részek eltávolítása céljából, majd 3 x 500 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázist 2 x 250 ml vízzel, 1 x 150 ml telített hidrogénkarbonát-oldattal és ismét 250 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban bepároljuk. A kapott barna gyantát magasvákuumban lcdesztilláljuk. A desztillátumot [fp.: 105-120 °C (6,67 Pa)] éterben oldjuk, majd kezdődő kristályosodásig n-hexánnal elegyítjük. A kapott kristályokat éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Színtelen, 86-87 'C-on olvadó kristályok alakjában 4’-hidroxi-3’-metoxi-2-mctil-propiofenont kapunk. b) 15,0 g (77,2 mjllimól) 4’-hidroxi-3’-metoxi-2- -metil-propiofenont 300 ml jégecetben oldunk és keverés közben 15 perc alatt 7,65 ml 50,5%-os (11,2 n) salétromsav 40 ml jégecettel képezett oldatát csepegtetjük be. A rcakcióelegyet 15 perc elteltével jeges vízbe öntjük és a kiváló kristályokat szűrjük, vízzel mossuk, majd metilén-kloridban oldjuk. Az oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyersterméket mctilén-kloridban felvesszük és 100 g kovasavgélcn átszűrjük. A kapott kristályokat metilén-klorid és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. Sárga, 85-87 °C-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
