201900. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,5-di-helyettesített pirokatechol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
19 HU 201 900 B 20 on olvadó kristályok alakjában 4’-hidroxi-3-metoxi-2- -metil-5 ’ -nitro-propiofenont kapunk. c) 8,0 g (33,4 millimól) 4,-hidroxi-3’-metoxi-2-metíl-5’-nitro-propiofenont 64 g piridin-hidrokloriddal elegyítünk és 45 percen át 180 'C-on melegítünk. A reakcióelegyet lehűtés után 500 ml vízbe öntjük, majd 20 ml 3 n sósavval megsavanyítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban bepároljuk. Metilén-klorid és n-hexán elegyéből történő kristályosítás után sárga, 98-99 °C- on olvadó kristályok alakjában 3\4’-dihidroxi-2-metil-5’-nitro-propiofenont kapunk. Kitermelés: 1,1 g (14,6%). 7. példa a) 100 g (805,5 millimól) guajakolt 136,4 g (86,2 millimól) vajsavanhidridben oldunk, majd 120 g (880 millimól) cink-kloridot adunk hozzá és a 6a) példában leírt módon melegítjük 3 percen át és az ott ismertetett módon dolgozzuk fel. A finomvákuumdesztilláció után kapott terméket 600 g kovasavgélen kromatografáljuk és toluollal eluáljuk. Éter és n-hexán elegyéből történő kristályosítás után 40-41 ‘C-on olvadó színtelen kristályok alakjában 4’-hidroxi-3’-metoxi-butirofenont kapunk. b) 12,7 g (65,4 millimól) 4’-hidroxi-3’-metoxi-butirofenon és 250 ml jégecet oldatához keverés közben 10 perc alatt 6,5 ml 11,2 n salétromsavat adunk. A reakcióelegyet 15 percen át keverjük, majd jeges vízbe öntjük, a kiváló csapadékot szűrjük, jegesvízzel mossuk és metilén-kloridban felvesszük. A metilén-kloridos oldatot 50 g kovasavgélen átszűrjük. A kapott terméket metilén-kloriddal és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. Sárga, 92-93 ‘C-on olvadó kristályok alakjában 4’-hidroxi-3’-metoxi-5’-nitro-butirofenont kapunk. c) 10,2 g (42,6 millimól) 4’-hidroxi-3’-metoxi-5-nitro-butirofenont 80 g piridin-hidrokloriddal elegyítünk és a reakcióelegyet 40 percen át 200 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, majd 500 ml jeges vízbe öntjük, 30 ml 3 n sósavval elegyítjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyersterméket 150 g kovasavgélen kromatografáljuk és metilén-kloriddal eluáljuk. A kapott terméket metilén-klorid és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. Sárga, 88-90 ‘C-on olvadó kristályok alakjában 3\4’-dihidroxi-5’-nitro-butirofenont kapunk. Kitermelés: 4,0 g (42%). 8. példa a) 2,25 g (10 millimól) 3,4-dihidroxi-5-nitro-fahéjsavat 50 ml metanolban oldunk és az oldatba 10 percen át sósavgázt vezetünk. Az elegyhez egy óra elteltével 50 ml izopropil-étert adunk, a kiváló csapadékot szűrjük és izopropil-éterrel mossuk. Metanol és éter elegyéből történő átkristályosítás után sárga, 186-187 ”C-on olvadó kristályok alakjában 3,4-dihidroxi-5-nitro-fahéjsav-metil-észtert kapunk. Kitermelés: 1,9 g (79%). b) A fenti eljárással analóg módon 3,4-dihidroxi-5- -nitro-fahéjsav és butanolos sósavoldat reagáltatásával sárga, 129-130 ‘C-on olvadó kristályok alakjában 3,4- -dihidroxi-5-nitro-fahéjsav-n-butil-észtert állítunk elő. 9. példa 5,0 g (13,5 millimól) 3,4-dimctoxi-5-nitro-bcnzoil-malonsav-dietilésztert 50 ml vízmentes metilén-kloridban oldunk. Ezután -20 ‘C-ra hűtjük és keverés közben 16,9 g (67,5 millimól) bór-tribromid 30 ml metilénkloriddal képezett oldatát csepegtetjük be olyan ütemben, hogy a hőmérséklet -20 *C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 80 ml etanol hozzáadása után szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, utána az oldószert vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot vízzel elegyítjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyersterméket 50 g kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. A kapott kristályos maradékot metilén-klorid és hexán elegyéből át kristályosítjuk. Sárga 141-142 °C-on olvadó kristályok alakjában 3,4-dihidroxi-5-nitro-benzoil-ecetsav-etilésztert kapunk. Kitermelés: 1,0 g (28%). 10. példa a) 1,49 g (12,3 millimól) 2-fenil-etil-amin 100 ml metilén-kloriddal képezett oldatát 1,26 g trietil-aminnal elegyítjük. Keverés közben 3,0 g 3,4-dimetoxi-5-nitro-benzoil-kloridnak 100 ml metilén-kloriddal képezett oldatát csepegtetjük hozzá, majd további 15 percen át keverjük. A szerves fázist 2 x 50 ml jegesvízzel extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban bepároljuk. Metilén-klorid és n-hexán elegyéből történő átkristályosítás után halványdrapp, 121-122 ‘C-on olvadó tűk alakjában 3,4-dimetoxi-5-nitro-N-fenctil-benzamidot kapunk. b) 3,6 g (10,9 millimól) 3,4-dimetoxi-5-nitro-N-fenetil-benzamidot 36 ml foszfor-oxi-kloriddal nitrogénatmoszférában 96 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A foszfor-oxi-klorid fölöslegét vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban ledesztilláljuk, majd 3 x 100 ml toluollal elegyítjük, miközben az oldószert minden esetben ledesztilláljuk. A maradékot metilén-kloridban felvesszük. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban bepároljuk. A kapott vörös gyantát 120 g kovasavgélen kromatografáljuk és 1: 1 arányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Sárga gyanta alakjában l-(3,4-dimetoxi-5-nitro-fenil)-3,4-dihidro-izokinolint kapunk. c) 1,4 g (4,5 millimól) l-(3,4-dimetoxi-5-nitro-fenil)-3,4-dihidro-izokinolin 15 ml állandó forráspontú bróm-hidrogénsavval képezett clcgyét nitrogén-atmoszférában 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A bróm-hidrogensavat vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban ledesztilláljuk és a kristályos maradékot acetonból átkristályosítjuk. Sárga, 250 °C felett bomlás közben olvadó kristályok alakjában 5-(3,4-dihidro-l-izokinolinil)-3-nitro-pirokatehin-hidrobromidot kapunk. Kitermelés: 1,3 g (79%). 11. példa a) 5,0 g (27,7 millimól) 4-hidroxi-5-metoxi-izoftálaldehid és 50 ml állandó forráspontú brómhidrogénsav elegyét argon-atmoszférában keverés közben 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyhcz lehűlés után 50 ml jegesvizet adunk, a kiváló csapadékot szűrjük és vízzel mossuk. A nyersterméket etil-acclálban felvesszük és 50 g alumínium-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
