201900. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,5-di-helyettesített pirokatechol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
15 HU 201 900 B 16 hűtjük, a kiváló csapadekot szűrjük, jeges vízzel kétszer mossuk és etil-acetátban felvesszük. A szerves fázist 2 x 50 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban bcpároljuk. A kapott kristályokat metilén-kloridban felvesszük, majd tízszeres mennyiségű kovasavgélen szűrjük. A kapott terméket etil-acetát és izopropil-éter elegyéből kristályosítjuk. Sárga, 142- 143 'C-on olvadó kristályok alakjában 3,4-dihidroxi-5- -nitro-benzaldehidet kapunk. Kitermelés: 11,4 g (72%). b) 1,83 g (10 millimól) 3,4-dihidroxi-5-nitro-benzaldehid és 25 ml víz oldatához 1,7 g (15 millimól) hidroxil-amin-O-szulfonsav 6 ml vízzel képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyet 3,5 órán át 65 'C-on keverjük, majd lehűtjük, a kiváló csapadékot szűrjük és etilacetátban felvesszük. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban bepároljuk. A kapott kristályokat etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk/ Sárga, 194— 195 'C-on olvadó kristályok alakjában 3,4-dihidroxi-5- -nilro-benzonitrilt kapunk. Kitermelés: 1,1 g (61%). 2. példa aa) 4,1 g 4-(benzil-oxi)-3-metoxi-bróm-bcnzol 40 ml tetrahidrofuránnak képezett oldatához -70 'C-on 10 perc alatt 10 ml tercier butil-lítium-oldatot (1,4 mólos, hexános oldat) csepegtetünk. Az elegyhez 2 órás keverés után -70 ”C-on 1 ml piridin-3-karbaldehidet adunk 5 perc alatt A reakcióelegyet egy órán át -70 ‘C- on, 2, majd 2 órán keresztül 0 'C-on keverjük és 100 ml 1 n sósavba öntjük. Az elegyet 3 x 50 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat 100 ml 1 n sósavval és 20 ml vízzel mossuk. Az egyesített vizes fázisokat vizes ammónium-hidroxid-oldattal mcglúgosítjuk és 3 x 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos fázisokat nátrium-szulfát felelt szárítjuk és bepároljuk. Olaj alakjában a-[4-(bcnzil-oxi)-3-metoxi-fenil]-3-piridin-metanolt kapunk. ab) A fenti eljárással analóg módon piridin-3-karbaldehid felhasználásával olaj alakjában oc-[4-(benzil-oxi)-3-metoxi-fenil]-4-piridin-metanolt állítunk elő. ba) 3,2 g a-[4-(benzil-oxi)-3-metoxi-fenil]-3-piridin-mctanolt 50 ml vízben szuszpendálunk, majd 2,5 g kálium-permanganátot adunk hozzá. Az elegyet 30 percen át 90 ‘C-on keverjük, majd további 1,0 g kálium-permanganát hozzáadása után hűtés közben további 30 percen át 90 'C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 2 x 150 ml etil-acctáttal extraháljuk. A/ egyesített cűl-acctátos fázisokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és etil-acctáttal eluáljuk. Metilén-klorid és hexán elegyéből történő átkristályosftás után 76 'C-on olvadó 4-(bcnzil-oxi)-3- -metoxi-fenil-3-piridil-ketont kapunk. bb) A fenti eljárással analóg módon a-[4-(benzil-oxi)-3-metoxi-fenil]-4-piridin-melanolból kiindulva 4- -(benzil-oxi)-3-mctoxi-fenil-4-piridil-ketont állítunk elő. Op.: 85-87 *C (metilén-klorid és hexán elegyéből). ca) 20 g 4-(benzil-oxi)-3-metoxi-fenil-3-piridil-keton és 200 ml metilén-klorid oldatához 10 'C-on 50 ml 33%-os ecetsavas bróm-hidrogénsavat csepegtetünk 15 perc alatt. A reakcióelegyet 20 “C-on 3 órán át keverjük, majd 100 ml tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat és jég elegyébe öntjük. A pH-t ecetsav hozzáadásával 6-ra állítjuk be. A metilén-kloridos fázist elválasztjuk; a vizes réteget 2 x 100 ml metilén-kloriddal exlraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és hexán elegyéből átkristályosítjuk. A kapott 4-hidroxi-3-metoxi-fenil-3-piridil-keton 150-151 °C-on olvad. eb) A fenti eljárással analóg módon 4-(benzil-oxi)-3-metoxi-fenil-4-piridil-ketonból kiindulva 4-hidroxi-3-metoxi-fenil-4-piridil-ketont állítunk elő, op.: 215— 218 'C (acetonitrilből). da) 1,15 g 4-hidroxid-3-metoxi-fenil-3-piridil-keton és 15 ml ecetsav oldatához 0,38 ml 65%-os salétromsavat csepegtetünk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 2 órás keverés után 120 ml jegesvízbe öntjük, majd a pH-t tömény ammónium-hidroxiddal 5-re állítjuk be és a képződő csapadékot leszűrjük. A kapott maradékot 20 ml acetonitrilben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd ismét leszűrjük. Barna, 193 'C- on olvadó kristályok alakjában 4-hidroxi-3-metoxi-5-nitro-fenil-3-piridil-ketont kapunk. db) A fenti eljárással analóg módon 4-hidroxi-3-metoxi-fenil-4-piridil-ketonból kiindulva 4-hidroxi-3-metoxi-5-nitro-fenil-4-piridil-ketont állítunk elő, op.: 240 "C. e) 3,5 g 4-hidroxi-3-metoxi-5-nitro-fenil-3-piridil-keton és 70 ml 48%-os vizes bróm-hidrogénsav oldatát 18 órán át 100 °C-on keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot vízből átkristályosítjuk. A kapott 3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil-3-piridil-keton-hidrobromid 265 "C-on olvad. Kitermelés: 2,8 g (84,3%). f) A fenti eljárással analóg módon 4-hidroxi-3-metoxi-5-nitro-fenil-4-piridil-ketonból kiindulva 3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil-4-piridil-ketont állítunk elő, op.: 246 'C (vízből). g) 13,2 g 3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil-4-piridil-ketont 500 ml metanolban szuszpendálunk és keverés közben 4,88 g metánszulfonsavval elegyítünk. A szuszpenziót 60 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 10 ‘C-ra hűtjük. A kristályokat szűrjük és 2 x 30 ml metanollal mossuk. 3,4 g 3,4-dihidroxi-5- -nitro-fenil-4-piridil-kcton-metánszulfonátot kapunk, op.: 260-261 ‘C (bomlás). 3. példa a) 2,6 g (12,2 millimól) 4-hidroxi-3-mctoxi-5-nitro-benzoesav és 26 ml állandó forráspontú bróm-hidrogénsav oldatát 2 órán át a visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Lehűlés után az oldószert vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban ledesztilláljuk. A kristályos maradékot 50 ml vízből forrási hőmérsékleten átkristályosítjuk. Sárga, 224-226 'C-on olvadó kristályok alakjában 3,4-dihidroxi-5-nitro-benzocsavat kapunk. Kitermelés: 2,15 g (88,5%). b) 1,0 g (5 millimól) 3,4-dihidroxi-5-nitro-bcnzoesavat 20 ml metanolos sósavval elegyítünk, a reakcióelegyet 3 órán át 45 ‘C-on keverjük, az oldószer eltávolítása után a maradékot metilén-kloridban felvesszük. A szerves fázist nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott kristályos terméket metilén-kloridban felvesszük és tízszeres mennyiségű kovasavgélen átszűrjük. A kapott terméket etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. Sárga, 144-145 °C-on olvadó kristályok alakjában 3,4- -dihidroxi-5-nitro-bcnzoesav-metilésztert kapunk. Kitermelés: 0,96 g (90%). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
