201900. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,5-di-helyettesített pirokatechol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

21

HU 201 900 B

22

-oxidon (II. aktivitási fok) átszűrjük. A kapott kristályos anyagot etil-acetát és n-hexán elegyéből álkristályosítjuk. Gyengén narancsszínű, 201-201 °C-on olvadó kristályok alakjában 4,5-dihidroxi-izoftálaldehidet kapunk.

b) 2,0 g (12,0 millimól) 4,5-dihidroxi-izoftálaldehid és 20 ml víz oldatához keverés közben 30 'C-on 3,27 g (28,9 millimól) hidroxilamin-O-szulfonsav 12 ml vízzel képezett oldatát csepegtetjük, majd a rcakcióelegyet 10 órán át 65 “C-on tartjuk. A lehűlés után kiváló csapadékot szülj ük, vízzel mossuk és etil-acetátban felvcszszük. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban bepároljuk. Etil-acetátos átkristályosítás után sárga, 300 "C felett bomló kristályok alakjában 4,5-dihidroxi-izoftalonitrilt kapunk. Kitermelés: 1,4 g (73%). Tömegspektrum: csúcsok többek között az alábbi értékeknél: m/e 160 (NT báziscsúcs), 132 és 77.

12. példa

a) 112,5 g 2-bróm-4’-hidroxi-3’-metoxi-acetofcnon és 560 ml jégecet oldatához keverés közben 30 perc alatt 20-25 ‘C-on 38 g füstölgő salétromsav (96%-os) 50 ml jégcccttel képzett oldatát csepegtetjük. Sárgásbarna kristályok válnak ki. A reakcióclegyet 90 perc múlva 300 g jégre öntjük. A kristályokat szűrjük, 1000 ml vízzel mossuk és 1000 ml metilién-kloridban oldjuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szűrletet 50 “C-on vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban kezdődő kristályosodásig bepároljuk. A szobahőmérsékletre hűtött kristályos elegyet szűrjük és kevés metilén-kloriddal mossuk. A kapott 2-bróm-4’-hidroxi-3’-metoxi-5-nitro-acetofenon 147-149 “C- on olvad.

b) A-módszer

ba) 580,1 g 2-bróm-4’-hidroxi-3’-metoxi-5’-nitro-acetofenon és 10 ml etanol szuszpenziójához 443,8 g szelén-dioxidot adunk és 71 órán át visszafolyató hűlő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyből a szelént kiszűrjük és a szűrletet bcpároljuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bcpároljuk. A kapott 4-hidroxi-3-metoxi-5-nitro-fcnil-glioxilsav-etilészter 165-167 “C-on olvad (ctanolból). A fenti eljárással analóg módon

bb) 2-bróm-4’-hidroxi-3’-metoxi-5’-nitro-acetofe non és n-butanol reakciójával 4-hidroxi-3-metoxi-5- -nitro-fenil-glioxilsav-n-butil-észtert (op.: 105-107 “C ctanolból); és

be) 2-bróm-4 ’-hidroxi-3 ’-metoxi-5’ -ni tro-acetofenon és n-hexanol reakciójával 4-hidroxi-3-metoxi-5- -nitro-fenil-glioxilsav-hexilésztert (op.: 103-105 “C, n-hexanol és petrolétcr elegyéből) állítunk elő.

c )B-módszer

ca) 29,01 g 2-bróm-4’-hidroxi-3’-metoxi-5’-nitro-acctofenon 300 ml tercier butanollal képezett szuszpenziójához 27,74 g szelén-dioxidot adunk és 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A forró reakcióclegyet metilén-kloriddal diatomaföld szűrési segédanyagon átszűrjük és metilén-kloriddal utánmossuk. A szűrlclct bcpároljuk és a maradékot 150 ml forró metilén-kloridban feliszapoljuk. A kristályos csapadékot szűrjük és kevés metilén-kloriddal mossuk. A kapott 4-hidroxi-3-metoxi-5-nitro-fenil-glioxilsav 169-171 “C-on olvad.

2,42 g 4-hidroxi-3-mctoxi-5-nitro-fenil-glioxilsavat 25 ml vízmentes N,N-dimctil-formamidban oldunk, az oldatot szobahőmérsékleten 50 mg 4-(dimetil-amino)-piridinnel és 920 mg vízmentes metanollal elegyítjük, majd jégfürdőn 0 *C-ra hűtjük és 2,7 g N,N-diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. A hűtőfürdőt 10 perc múlva eltávolítjuk és a reakcióelegyet további egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, majd az oldhatatlan karbamidot szűrjük, a szűrletet vízzel négyszer mossuk, nátrium szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott 4-hidroxi-3-metoxi-5-nitro-fenil-glioxilsav-metilésztcr 155-157 “C-on olvad (metilén-klorid és éter elegyéből).

A fenti eljárással analóg módon

eb) 4-hidroxi-3-metoxi-5-nitro-fenil-glioxilsav és etanol reakciójával 4-hidroxi-3-mctoxi-5-nitro-fenil-glioxilsav-etilésztert (op.: 165-167 “C, ctanolból és

cc) 4-hidroxi-3-metoxi-5-nitro-fenil-glioxiIsav és izopropanol reakciójával 4-hidroxi-3-metoxi-5-nitro-fcnil-glioxilsav-izopropilésztert (op.: 99-101 “C, izopropanolból) állítunk elő.

d) 17,2 g 4-hidroxi-3-metoxi-5-nitro-fcnil-glioxilsav-etilészter, 100 ml vízmentes acctonitril és 100 ml vízmentes toluol szuszpenziójához 10,53 g nátrium-jodidot és 11,9 g szilícium-tetrakloridot adunk és a reakcióelegyet 47 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot 200-200 ml loluollal hatszor ledesztilláljuk. A kapott maradékot víz és éter között megosztjuk, a diatomaföld szűrési segédanyagon átszűrjük. Az étpres fázist telített nátrium-klorid-oldattal négyszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot éterrel háromszor mossuk és aktívszénncl kezeljük. A kapott 3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil-glioxilsav-etil-észter 77-79 “C-on olvad (éter és n-hexán clcgyéből). Kitermelés: 11,5 g (70,6%).

A fenti eljárással analóg módon

e) 4-hidroxi-3-metoxi-5-nitro-fenil-glioxilsav-metilészterből kiindulva 3,4-dihidroxi-5-nitro-fcnil-glioxilsav-metilésztert [sárga desztillátum, fp.: 145-150 “C (10,67 Pa)].

f) 4-hidroxi-3-metoxi-5-nitro-fenil-glioxilsav-izopropilésztcrből kiiindulva, 3,4-hidroxi-3-metoxi-5-nitro-fenil-glioxilsav-izopropilésztcrt [sárga desztillátum, fp.: 155-160 'C (12,0 Pa)];

g) 4-hidroxi-3-metoxi-5-nitro-fenil-glioxilsav-n-butilészterből kiindulva 3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil-glioxilsav-n-butilésztert [sárga desztillátum, fp.: 160- 165 “C, (10,6 Pa)]; és

h) 4-hidroxi-3-mctoxi-5-nitro-fenil-glioxilsav-n-hexil-észterből kiindulva 3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil-glioxilsav-n-hexil-észtert [sárga desztillátum, fp.: 165— 170 ‘C (12,0 Pa)]

állítunk elő.

13. példa

236,1 mg 3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil-glioxilsav-n-hexil-észtert 15 ml etanolban oldunk és 7,59 g 0,1 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítünk. A vörösessárga oldatot egy óra múlva bepároljuk. A 3,4-dihidroxi-5- -nitro-fenil-glioxilsav-n-hcxilésztcr kapott nátriumsóját

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

12