201882. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szabályozott hatóanyag-leadású, jó tárolási tulajdonságokkal rendelkező gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201882 B 2 koncentrációja a vérben közel van a toxikus koncentrációhoz, akkor lehetséges a vérben a legnagyobb és a legkisebb koncentráció közötti különbséget minimalizálni, olymódon, hogy a film porozitását kisebbre választjuk és ilymódon a hatóanyag kifejti gyógyhatását, és közben a vérben a koncentrációja alacsonyabban tartható, mint a toxikus szint. Továbbá, abban az esetben, ha azt kívánjuk, hogy a hatóanyag hosszan tartó hatást fejtsen ki, akkor lehetséges hosszú időn keresztül állandó sebességgel szabályozni a hatóanyagleadást, olymódon, hogy a film porozitását kisebbre állítjuk be. Másrészről abban az esetben, ha azt kívánjuk, hogy a hatóanyag gyors hatást fejtsen ki, akkor lehetőség van area, hogy közvetlenül az adagolás után már a hatóanyag leadásra kerüljön, olymódon, hogy a film porozitását nagyobbra választjuk. Továbbá, azoknál a gyógyászati készítményeknél, amelyeknek a porózus filmje hidrofób polimer anyagot és hidrofil polimer anyagot is tartalmaz, a hatóanyag oldódása és leadása az adagolás után gyorsabban és rövidebb időn belül történik meg, mivel a film porozitása az idő során nő azáltal, hogy a porózus film részét képező hidrofil anyag oldódik. A találmány szerint előállított készítmény nem marad alul az ismert hidrofób polimer anyagból álló kompakt filmmel rendelkező készítményekkel szemben sem nedvességállóság, sem fényállóság, sem vízállóság, sem kopásállóság szempontjából. A fentiek alapján állítjuk, hogy a találmány szerint előállított készítmények kitűnőek hatóanyagleadás szabályozás szempontjából, és ugyanakkor az ismert készítmények előnyeivel is rendelkeznek. A következőkben a találmányt példákkal is szemléltetjük. /. Összehasonlító vizsgálat 1. Készítmény előállítása Egy kb 710-840 mikron részecskeméretű Nonpareilt (amely a Freund cég által előállított gömbalakú granulátum formájú szacharóz kereskedelmi neve) egy centrifugális fluidizáló granulátorba helyezünk (CF-360 EX modell, szintén a Freund cég gyártmánya) és ott forgatunk. Fokozatosan hozzáadagolunk 1 kg diltiazem-hidroklorid port és közben 400 g szacharózt tartalmazó víz-etanol eleggyel (tömegarány 3:1) permetezzük és így az a Nonpareilt befedi. Ezután a kapott diltiazem-hidroklorid granulátumot egy bevonóoldattal permetezzük, amely 300 g etilcellulózt tartalmaz (etoxi-tartalom 49,6%), 2,7 kg víz-etanol elegyben oldva (tömegarány 3:7, 2:8 vagy 1,5:8,5) és közben levegőt fúvatunk be. A permetezés után a terméket szántjuk és így különböző porozitású porózus etil-cellulóz filmmel rendelkező diltiazemhidrokloridot tartalmazó készítményeket állítunk elő. Ezután összehasonlításként egy 4. készítményt is előállítunk, amelyben vastag etil-cellulóz filmet alakítunk ki a fentiekkel hasoló módon, azzal az eltéréssel, hogy tisztán 2,7 kg etanolt alkalmazunk oldószerként a vízetanol keverék helyett. 2. A leadási sebesség összehasonlítása A fentiekben előállított készítményeknél a 11. javított japán gyógyszerkönyvben ismertetett Paddle eljárással elvégezzük az oldódási vizsgálatokat. 3. Eredmények A hatóanyag (diltiazem-hidroklorid) oldódási százalékát az egyes készítményeknél az 1. táblázatban tüntetjük fel. 1. táblázat Készítmény (xl) Porozitás (x2) Oldódási % 4 óra 10 óra 24 óra A 0,83 34 77 100 B 0,54 20 53 86 C 0,42 17 34 52 D 0,20 4 15 32 (összehasonlító) Megjegyzések: xl= A-C a következő készítményeket jelöli: A= a 3:7 arányú víz-etanol keverékkel készített készítmény B= az a készítmény, ahol a bevonóoldatban az oldószer 2:8 arányú víz-etanol keverék C« az a készítmény, ahol a bevonóoldatban az oldószer 1,5:8,5 arányú víz-etanol keverék D- az a készítmény, ahol a bevonóoldatban az oldószer tiszta etanol x2- a porozitást a fent ismertetett (I) képlet szerint számítottuk. Az 1. táblázatból látható, hogy ahogy a víz aránya a víz/etanol keverékében csökken, úgy csökken a film porozitása is, és ezzel egyidejűleg a hatóanyag 100%-ának oldódásához szükséges idő nő. II. Összehasonlító vizsgálat Etil-cellulóz és hidroxipropil-cellulóz keverékéből kialakuló porózus filmet tartalmazó készítmény előállítása 1,35 kg Nonpareilt, amely megegyezik az I. öszszehasonlító vizsgálatnál alkalmazott, centrifugális fluidizáló granulátorba helyezünk (ugyanazt a készüléket használjuk, mint a I. vizsgálatnál), majd lassanként hozzáadunk 0,81 kg (3)-(2S, 3S)-3-acetoxi-8-klór-5-[2- (dimetilamino)etil]-2,3-dihidro-2- (4-metoxifenil)-l ,5- benzotiazephin-4 (5H)-on maleát por és 1,35 kg borostyánkősav-por keverékét, közben 805 g szacharózt tartalmazó víz-etanol eleggyel (tömegarány 3:1) permetezzük, és így az a Nonpareilt befedi Ezután 250 g így kapott granulátumot olyan bevonóoldattal permetezzük, amely 22,5 g etil-cellulózt (etoxi-tartalom: 48-49,5%) és 2,5 g hidroxi-propilmetil-cellulózt tartalmaz 225 g víz-etanol elegyben oldva (tömegarány 3,5:6,5 vagy 3:7), és közben meleg levegőt fúvatunk be. A permetezés után az előállított (E) és F terméket szárítjuk, és így különböző porozitású etil-cellulóz filmmel bevont terméket kapunk. Ezután összehasonlításul egy 3. (G) terméket is előállítunk etil-cellulóz és hidroxipropil-cellulóz keverékéből álló, sűrű, filmmel bevonva, a fentiekkel azonos eljárással, azzal az eltéréssel, hogy a víz-etanol oldószer-keverék helyett 225 g tiszta etanolt használunk. 2. Leadási sebesség összehasonlítási 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
