201882. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szabályozott hatóanyag-leadású, jó tárolási tulajdonságokkal rendelkező gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201882 B 2 A találmány tárgya eljárás szabályozott hatónyagleadású, jó tárolási tulajdonságokkal rendelkező gyógyszerkészítmények előállítására. Ismeretesek olyan gyógyászati készítmények, amelyeknél a hatóanyagot tartalmazó mag kompakt filmmel vagy hidrofób polimer anyaggal van bevonva. Az ilyen készítmények előnye, hogy kitűnő az ellenállóképességük vízzel, fénnyel, nedvességgel szemben, kopásállóak és igen jól tárolhatók. A kompakt filmet vagy hidrofób anyagot tartalmazó készítményeknek azonban az a hátrányuk, hogy a belül lévő hatóanyagot lassan adják le, valamint az, hogy a hatóanyagot nem tudják teljesen leadni. Más szavakkal ez azt jelenti, hogy egy hatóanyag leadása attól függ, hogy mekkora a koncentrációvagy az ozmózisnyomáskülönbség a készítmény belsejében és azon kívül. Ezt a különbséget az okozza, hogy a hatóanyag telített koncentráció eléréséig oldódik az emésztő folyadékokban, amelyek a filmen keresztül behatolnak. Mivel azonban a hidrofób anyagokból keletkező kompakt film alig rendelkezik nyitott térrel, a folyadék behatolása a filmbe lassú, még ha elegendően nagy ozmózisnyomáskülönbség keletkezik is a hatóanyag kívülre való leadásához, az oldódási sebesség nem elegendő, mivel a leadást elősegítő nyitott tér összes felülete kicsi. Ennek a problémának a megoldására ismeretes egy eljárás, amelynél egy vízoldható anyag részecskéit beágyazzák a hidrofób polimer anyagból készült filmbe, így a film porózussá válhat az emésztőszervekben azáltal, hogy az említett vízoldható anyag oldódik és eltávozik. Ennek az eljárásnak az a hátránya, hogy speciális módszert igényel a vízoldható anyagnak a filmbe történő beágyazásához. Ugyancsak hátránya, hogy különféle adalékanyagok használatát teszi szükségessé, például diszpergálószerek, lágyítók, aggregációt gátló anyagok és hasonlók használatát, ami az összetételt bonyolulttá teszi. Habár a film porózussá válhat az emésztőszervekben, porozitását a vízoldható anyag részecskemérete vagy az anyag diszperziós foka a filmben befolyásolja, ezért a porozitást nem lehet pontosan szabályozni. A 2. 132. 857 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásból ismeretes egy olyan készítmény, amely bélben oldódó filmmel van bevonva, pl. cellulóz-acetát-ftaláttal, az Int. J. Phar (1988) 44 (1-3) 131-9 irodalmi helyen pedig ioncserélő gyanták hatását vizsgálja különböző hatóanyagok hidroxi-propil-metil-cellulóz (HPMC) mátrixból való kioldódására. Egyik irodalmi hely sem említi azonban porózus film kialakulását. A 61. 212. 517 számú japán szabadalmi bejelentés keményített olajokból álló mátrixba épített vízoldható hatóanyagok előállítását írja le, a 240. 351 számú európai szabadalmi bejelentésben hidroxi-propil-cellulőz mátrixba beépülő gyógyhatású anyagokból álló készítmény előállítását ismertetik, valamint a 62. 149. 632 számú japán szabadalmi bejelentésből ismeretes egy olyan készítmény is, amelyben hidrofil anyag (pl. por.) így hidroxi-propil-metil-cellulóz van beépítve aszpirin tartalmú tablettákba. Egyik irodalmi helyen sem tesznek említést egy hidrofób polimer anyag által képzett porózus filmről. A találmány célja a hatóanyag-leadás szabályozása oly módon, hogy közben megmaradjon a hidrofób polimer anyagból képződő kompakt filmmel rendelkező készítmény előnye, így a nagy fizikai szilárdság és a jó tárolhatóság. A kitűzött célt úgy oldjuk meg, hogy egy mag felületén egy hidrofób polimer anyagból álló porózus filmet képezünk. A film porozitásúnak mértékével szabályozható a kívánt oldódási sebességű gyógyászati készítmény hatóanyagleadása. A találmány tárgya tehát eljárás szabályozott hatóanyagleadású, jó tárolási tulajdonságokkal rendelkező gyógyszerkészítmények előállítására, egy hatóanyagot és adott esetben egy szerves savat tartalmazó magnak egy hidrofób polimer anyagot vagy egy hidrofób polimer anyagot és egy hidrofil polimer anyagot tartalmazó bevonó oldat szórással történő bevonásával, azzal jellemezve, hogy a bevonást egy hidrofób polimer anyagként etil-cellulózt, karboximetil-cellulózt, cellulóz, acetátot vagy cellulózacetát-butirátot, hidrofil polimer anyagként hidroxi-propilcellulózt, hidroxi-propil-metil-cellulózt, metil-cellulózt, polivinil-pirrolidont, polietilén-glikolt, hidroxi-propilcellulóz-acetát-szukcinátot vagy metakrilsav-metil-metakrilát kopolimert, oldószerként víz és egy vízzel elegyedő szerves oldószer, előnyösen alkohol keverékét tartalmazó bevonó oldattal végezzük. A jelen találmány szerint a porózus filmmel bevonandó mag nem korlátozódik egy bizonyos formára, bármely ismert forma, így lapos tabletták, pirulák, granulátumok, szemcsék és hasonlók alkalmazhatók. Előnyösen azonban a granulátumok vagy szemcsék alkalmazása, különösen előnyös a 300 mikron és 2000 mikron közötti részecskeméretű granulátumok, még előnyösebben az 500 és 850 mikron közötti részecskeméretű granulátumok alkalmazása. A találmány szerinti magnak nem kell hidrofóbnak lennie, mind a vízoldható, mind a vízben oldhatatlan mag megfelelően alkalmazható. A mag tartalmazhat különféle vivőanyagokat, így hígítószereket, kötőanyagokat, kenőanyagokat, aggregációt gátló szereket, puffert, amelyeket a szakterületen általában alkalmazni szoktak. A hígítószerek közül megemlítjük a cukrokat, például a szacharózt, laktózt, mannitot, glükózt, valamint a keményítőt, a kristályos cellulózt, a kalcium-foszfátot, kalcium-szulfátot, kalcium-laktátot. A kötőanyagok közül példaként megemlítjük a poli-vinil-alkoholt, poli-akrilsavat, poli-metakrilsavat, polivinil-pirrolidont, glukózt, szaccharózt, laktózt, maltózt, a szorbitot, a mannitot, a hidroxi-etil-cellulózt, hidroxi-propil-metil-cellulózt, hidroxi-propil-cellulózt, polietilén-glikolokat, gumiarábikumot, zselatint, agart, keményítőt. A kenőanyagok és aggregációgátló szerek közül megemlítjük a talkumot, magnézium-sztearátot, kalcium-sztearátot, a kolloid szilícium-dioxidot, sztearinsavat, viaszokat, keményített olajokat, polietilén-glikolokat, nátriumbenzoátot, nátrium-lauril-szulfátot, magnézium-laurilszulfátot. A pufferek közül példaként említjük a szerves savakat, így a fumársavat, a borostyánkősavat, a citromsavat, maleinsavat és ezek sóit. A porózus filmet alkotó hidrofób polimer anyag nincs különösebben korlátozva, feltéve, hogy rendelkezik filmképző képességgel és vízben oldhatatlan, ugyanakkor vízzel elegyedő szerves oldószerben oldható. Hidrofób polimer anyagként előnyösen alkalmazhatunk cellulóz-étert, cellulóz-észtert. Példaként 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
