201882. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szabályozott hatóanyag-leadású, jó tárolási tulajdonságokkal rendelkező gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201882 B 2 említjük az etil-cellulózt, a butil-cellulózt, a cellulóz-acetátoí, a cellulóz-propionátot. Közülük különösen előnyös az etil-cellulóz és a cellulóz acetát, legelőnyösebb az etil-cellulóz. Az etil-cellulóz előnyösen egy vízben oldhatatlan etilcellulóz, amelynek etoxi-tartalma 40 és 55 tömeg % közötti, előnyösen 43 és 51 tömeg % közötti, viszkozitása 4-350 mPa.s (a viszkozitást 5 tömeg %-os etil-cellulóz koncentrációnál toluol/etanol 4:1 arányú keverékében 25 ‘C-on mérjük). A találmány szerint a porózus film nemcsak egy hidrofób polimer anyagból álló porózus film lehet, hanem olyan is, amely egy hidrofób polimer anyagból és egy hidrofil polimer anyagból áll. Ez utóbbi esetben hidrofil polimer anyagként megfelelően alkalmazhatók mind a vízoldható polimer anyagok, mind az enteroszolvens polimer anyagok, valamint a gyomorban oldódó polimer anyagok és azok a polimer anyagok, amelyek mind a gyomorban, mind a bélben oldódnak. Vízoldható polimer anyagok közül példaként megemlítjük az adott esetben szulfátcsoporttal rendelkező poliszaccharidokat, így a pullulánt, a dextrint, az alkálifém-alginátot, a hidroxi-alkil-csoporttal vagy karboxi-alkil-csoporttal rendelkező poliszacharidokat, így a hidroxi-propil-cellulózt, a hidroxi-propil-metilcellulózt vagy a karboxi-metil-cellulóz-nátriumot. Megemlítjük még a metil-cellulózt, a polivinil-pirrolidont, a polivinil-alkoholt vagy a polietilén-glikolt. Közülük a legelőnyösebb vízoldható polimer anyagok a hidroxi-propil-cellulóz és a polietilén-glikol. Az enteroszolvens polimer anyagok közül azok alkalmazhatók, amelyeknek filmképző képességük van, és pH-5 vagy ennél nagyobb pH-jú vízben oldhatók. Ilyenek például (1) a karboxi-alkil-cellulóz (2) dibázikus savval monoészter kötésű cellulózszármazékok (3) akrilsav-típusú polimerek. Az (1) csoportból példaként megemlítjük a karboxi-metil- cellulózt, a (2) csoportból a cellulóz-acetátszukcinátot, a hidroxi-propil-metil-cellulóz-acetátszukcinátot, végül a (3) csoportból példaként megemlítjük a metil-akrilát/metakrilsav kopolimert, Eudravit L és S-t(ezek a Rohm Pharma cég kereskedelmi nevei metakrilsav/metil-metakrilát kopoltmerek). Ezek közül az enteroszolvens polimer anyagok közül a legelőnyösebbek a karboxi-metil-cellulóz, a hidroxi-propil-metil-cellulóz-acetát-szukcinát vág) az Eudravit L. A gyomorban oldódó polimer anyagok közül bármely olyan polimer anyag alkalmazható, amley pH-6 vagy ennél kisebb pH-jú vízben oldódik, és filmképző képességgel rendelkezik. Ilyen anyagok például (a) mono- vagy diszubsztituált aminocsoporttal rendelkező cellulóz-származékok, (b) mono- vagy diszubsztituált aminocsoporttal rendelkező polivinil-származékok, (c) monoszubszituált aminocsoporttal rendelkező akrilsav polimerek. Az (a) csoportból példaként megemlítjük a benzil-amino-metil-cellulózt, a dietil-amino-metil-cellulózt, a piperidil-etil-hidroxietil-cellulózt, a cellulózacetát-dietil-amino-acetátot. A (b) csoportból megemlítjük a vinil-dietil-amin/vinil-acetát kopolimert, a vinil-benzil-amin/vinil-acetát kopolimert, a polivinil-acetát-dietil-amino-acetát, a vinil-piperidil-aceto-acetát-vinil-acetát kopolimert, a poli-dietil-amino-metil-sztirolt. A (c) csoportból megemlítjük az Eduragit E-t (amely a Rhöm Pharma cég kereskedelmi neve, kémiailag: metil-metakrilát-butil- metakrilát-dimetilamino-etil-metakrilát kopolimer), és a poli-dimetilamino-etil-metakrilátot. Ezek közül a gyomorban oldódó polimer anyagok közül a legelőnyösebb a polivinil-acetál/dietil- amino-acetát vagy az Eudragit E. A mind a gyomorban, mind a bélben oldódó polimer anyagok közül azok a polimer anyagok alkalmazhatók, amelyek filmképző képességgel rendelkeznek, és pH-4,5 vagy ennél alacsonyabb, valamint pH-6 vagy ennél magasabb pH-jú vízben oldhatók. Közülük megemlítjük a vinil-piridin/akrilsav típusú kopolimereket, a mono- vagy diszubsztituált aminocsoporttal rendelkező karboxi-metil-poliszacharidot vagy poli-vinil-aminosav-típusú származékát. A vinilpiridin/akrilsav típusú kopolimerek közül megemlítjük a 2-metil-5-vinil-piridin/metil- metilakrilát/metakrilsav kopolimert, a 2-metil-5-vinil-piridin/rnetil-akrilát/metakrilsav kopolimert, a 2-vinil-5-etil-piridin/metakrilsav/sztirol kopolimert, a 2-vinil-5-etil-piridin/metakrilsav/metil-akrilát kopolimert, a 2-vinil-piridin/metakrilsav/metakrilát kopolimert, a 2-vinil-piridin/metakrilsav/akrilonitril kopolimert. A mono- vagy diszubsztituált kopolimert. A mono- vagy diszubsztituált aminocsoporttal rendelkező karboxi-metil-poliszacharidok közül megmelítjük a karboxi-metil-piperidil keményítőt, a karboxi-metil-benzil-amino-cellulózt, és a polivinil-aminosav típusú származékok közül megemlítjük a poli-2-(vinil-fenil)-glicint, vagy az N-vinil-glicil-sztirol kopolimert. A hidrofób polimer anyag és a hidrofil polimer anyag kombinációja nincs korlátozva, de előnyös kombinációként megemlítjük a hidrofób polimer anyag és egy vízoldható polimer anyag vagy egy enteroszolvens polimer anyag kombinációját. Különösen előnyös kombináció az etil-cellulóz és a hidroxi-propil-cellulóz, karboxi-metil-cellulóz vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz-acetát-szukcinát kombinációja. A hidrofób polimer anyag és a hidrofil polimer anyag aránya előnyösen 1 tömegrész hidrofób polimer anyagra 0,05-05 tömegrész hidrofil polimer anyag. A hidrofób polimer anyagból álló vagy a hidrofób polimer anyag és a hidrofil polimer anyag kombinációjából álló porózus film általában úgy néz ki, mint egy szivacs, mikroszkópikus méretű, szabályos vagy szabálytalan pórusai vannak, amelyek egymással kölcsönösen kapcsolatban állnak. A porózus film porozitásút a (I) képlettel fejezhetjük ki: (a film teljes tömege)/(a film teljes térfogata) 1----------------------------------------------------------------(a film valóságos sűrűsége) Általában a porozitás előnyösen 0,4 és 0,9 közötti, különösen előnyösen 0,5 és 0,85 közötti érték. A film vastagságát a hidrofób polimer anyag és a mag arányának változtatásával tudjuk szabályozni. Kívánatos, hogy a hidrofób polimer anyagot 3-100 tömeg % között, előnyösen 5-50 tömeg % között alkalmazzuk a maghoz viszonyítva. Amennyiben a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
