201876. lajstromszámú szabadalom • Eljárás primicin stabil víztartalmú oldatainak és az ilyen oldatokból készített gyógyászati és fertőtlenítő hatású készítmények előállítására
1 HU 201876 B 2 A találmány tárgya eljárás a primicin antibiotikumot tartalmazó, helyi gyógykezelésre önmagában, vagy pedig folyékony vagy félszilárd készítményekben alkalmazható stabil oldat előállítására. A „primicin” néven ismert antibiotikumot először a 153 539 sz. magyar szabadalmi leírás ismertette, a Theimopolyspora gelariensis gombatörzs tenyészetével lefolytatott fermentáció temékéből kivonható természetes antibiotikumként. A primicin elsősorban a Grampozitív kokkuszokra ható, nem felszívódó, lokális kezelésre alkalmas antibiotikum; előállítására leírás a J. Chem. Soc. Perkin I (1954) 816. oldalán található. Ott a primicint egyetlen képlettel jellemezték; azóta ismeretessé vált, hogy ez az anyag több komponensből álló keverék (vö.: a 195 514 és 196 425 sz. magyar szabadalmi leírások). Bár a primicin igen hatásos antibiotikum, terápiás felhasználását rendkívül megnehezítette az a tény, hogy vízben gyakorlatilag nem oldódik és egyéb fiziológiásnak tekinthető oldószerek sem oldják. Ezért már korábban is történtek kísérletek ennek a nehézségnek az áthidalására, vagyis a primicint, hatásának teljes megtartása mellett, terápiásán jól alkalmazható alakban tartalmazó gyógyszerkésztmények előállítására. így a 173 708 sz. magyar szabadalmi leírásban egy félszilárd, a primicint 50% etanollal készített heterokolloid alakjában tartalmazó készítmény előállítását javasolták. Ezzel az eljárással azonban legfeljebb 0,2% primicint tartalmazó gél állítható elő, amelynek további hátránya, hogy az 50%-os etanol a károsult bőrfelületen égető fájdalomérzést vált ki, aminek kivédésére helyi érzéstelenítő szert is kell adni a készítményhez, ami pedig a kezelt betegen allergiás reakciót válthat ki. Hátrányos továbbá az is, hogy az ilyen készítmény, huzamos időn át alkalmazva, az újzélandi nyúlon végzett állatkísérletek tanúsága szerint bőrkárosodást okozhat. Előnyösebbnek mutatkozott a 194 493 sz. magyar szabadalmi leírásban ismertetett készítmény, amely a primicin-szulfát N-metil-pirrolidonnal meghatározott mennyiségi arányban képezett komplexét tartalmazza. Ez a gél-állományú komplex alkalmas a hatóanyagnak gyakorlatilag bármilyen galenusi gyógyszer-alakban, például kenőcsökben, krémekben, habokban, hintőporokban stb. történő mikroeloszlású inkorporálására, csak transzparens oldatok készítésére nam használható. Van azonban a bőrgyógyászatnak egy olyan, antibiotikum-kezelést igénylő területe, a Propionibacterium acne okozta bőrbetegség, amelynek különböző típusainál a gyógykezelés a kialakult gyakorlat szerint antibiotikumok alkoholos oldataival való ecseteléssel történik, ugyanis a beteg és a kórkép egyaránt igényli az alkohol tisztító és szárító hatását. Minthogy ilyen esetekben nem tartós expozícióról van szó, mint az alkoholtartalmú félszilárd heterokolloid esetében, az ilyen alkoholos oldattal történő ecsetelés veszély nélkül alkalmazható. Az említett alkoholos ecsetelésekre az acne lokális terápiájában hosszú idő óta kiterjedten alkalmaztak tetraciklin-vázas antibiotikumokat, valamint eritromicineket is; ezekkel az antibiotikumokkal szemben azonban a kórokozók nagy része az idők folyamán már rezisztenssé vált, az utóbbi években bevezetett clindamicin viszont rendkívül magas ára miatt nehezen tud elterjedni. Az ismert ilyen, vizes-alkoholos alapú készítmények általában kb. 50% alkoholt és ebben oldott 1-1,5 t % antibiotikumot tartalmaznak, mint pl. a Staticin 1,5 topical solution (Physician Desk Reference 40, Ed. Medical E. Comp. USA 1986). A primicin, amely mind a Propionibacterium acne, mind a társkorókozóként jelenlevő Staphylococcus baktériumokat már igen kis, 10‘7 ml koncentrációban elpusztítja, ideális antibiotikum lehet az acne lokális terápiájára, ha sikerül legalább 1%-os oldatot belőle előállítani. Eddig azonban a primicinből ilyen oldatokat nem tudtak készíteni, mert pl. a primicin-szulfát etanolban vagy propanolban legfeljebb 2 ezrelékben oldható. Ezt a problémát oldja meg a jelen találmány szerinti eljárás, amellyel 1,5 t % primicint tartalmazó oldat is nehézség nélkül készíthető. Ezirányú kutatásaink során arra a meglepő felismerésre jutottunk, hogy ha a primicin valamely sóját vagy egyéb alkalmas származékát megfelelő mennyiségű piroglutaminsav hozzáadásával izopropilalkoholban melegítés közben keverjük, akkor olyan tejszerű szuszpenziót kapunk, amely vízzel hígítva és melegen tovább keverve víztiszta stabil oldattá alakul. Az így kapott oldat lehűlés után is víztiszta és stabil marad, és önmagában is felhasználható gyógyázstai célokra, elsősorban helyi kezelés céljaira, de felhasználható különféle egyéb szokásos, helyi kezelésre alkalmas gyógyászati készítmények, mint gélek, habok, aeroszólok és hasonlók szokásos gyógyszertechnológiai módszerekkel és gyógyszerészeti segédanyagok alkalmazásával történő előállítására is. Ez a felismerés új és rendkívül meglepő, mert az eljárás csak az említett anyagok megfelelő mennyiségi aranyokban való alkalmazásával és csak specifikusan az említett anyagokkal valósítható meg. így az izopropil-alkohol nem helyettesíthető más alkohollal vagy egyéb oldószerekkel, mert pl. metanol, etanol, butanol, oktanol, vagy többértékű alkoholok, mint pl. etilén-glikol vagy glicerin alkalmazásával nem kapunk vizes oldattá alakítható szuszpenziót és hasonlóképpen a piroglutaminsav sem helyettesíthető más aminosavakkal, például glutaminnal, aszparaginnal, alaninnal vagy glicinnel. Ugyanígy nem kapunk kielégítő eredményt az alábbi ismertetendő kedvező mennyiségi arányoktól eltérő mennyiségek, pl. más izopropil-alkohol koncentráció alkalmazásával sem. Azt találtuk ugyanis, hogy tiszta, stabil oldat csak akkor keletkezik, ha az előállítandó oldat térfogatára számított 0,5-1,75 tömeg/térf % primicin-szulfátot és 2-15 tömeg/térf % piroglutaminsavat (adott esetben valamely oldódó sója, előnyösen a nátriumsó alakjában) annyi izopropil-alkoholban szuszpendálunk, melegen, célszerűen 40-60 °C hőmérsékleten történő keverés közben, hogy a vízzel való hígítás után az oldat 40-60 tf. % izopropil- alkoholt tartalmazzon. A találmányunk szerinti eljárás egyik előnyös kiviteli módja esetében a primicint nem szulfát-sója, hanem a már említett primicin-N-metil-pirrolidon komplex alakjában alkalmazzuk, előnyösen a 20 t % primicint és 80 t % N-metil-pirrolidont (továbbiakban NMP) tartalmazó gél formájában (Ebrimycin gél®, CHINOIN, Budapest). A találmányunk szerinti eljárásnál ebből a komplexből a 20 t % primicin tartalomnak megfelelően a fent említett 0,5-1,75 tömeg/tf 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
