201875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acetil-szalicilsav tartós felszabadulását biztosító gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 201875 B 2 csátó ASA-készítményeket adagolunk reggel 7 órakor, majd 11, 15, 19 és 23 órakor. A szabad és az összes szalicilsav (a továbbiakban: SA) mennyiségét a szokásos módon nagy nyomásos folyadékkromatográfia (HPLC) segítségével határozzuk meg [lényegében Hamson és munkatársai módszerével, J. Pharm. Sei. 69, 1268 (1980)]. A szabad Sa meghatározási módszere Heparinizált vérmintákat gyűjtünk; a plazmát a vérminta vételét követően 15 percen belül elkülnítjük, két részre osztjuk, és polipropilén-csövekbe helyezzük, amelyeket színnel jelzett polipropilén dugókkal zárunk le. 0,5 ml térfogatú mintát 1 csepp tömény foszforsavval savanyítunk, és néhány perc múlva toluol és etil-acetát 50:50 arányú elegyével extraháljuk. A kivonatot megfordított fázisú HPLC-módszerrel elemezzük, UV-fénnyel detektáljuk 305 nm hullámhosszon, belső standardként 3,4-dimetoxi-benzoesavat alkalmazunk. Ezzel a módszerrel a legkisebb meghatározható mennyiség 0,1 mikrogramm/ml szabad SA. Az összes SA meghatározási módszere Az összes SA-t a vizeletből szalicilsav formájában határozzuk meg. 1 ml térfogatú vizeletmintát 1 ml tömény sósavval keverünk, lezárjuk és 16 órán át 98 °C hőmérsékleten melegítjük, majd lehűlni hagyjuk, és a belső standardot tartalmazó 1 ml acetonitrilt adunk hozzá. Ezután a mintákat HPLC-elemzésnek vetjük alá, és az SA-t UV spektroszkópiával 313 nm hullámhosszon detektáljuk. A biológiai hasznosulás vizsgálatát előnyösen legalább 8 napon át végezzük. További részletek az alábbiakban leírt kísérletekből tűnnek ki. A mért átlagos szalicilát-koncentrációk arra utalnak, hogy a találmány szerinti gyógyszerkészítményből eredő, vérben lévő szabad szalicilét biológia hasznosulása váratlanul magas, különösen a gyulladáscsökkentő terápiás szint vonatkozásában. Az alábbiakban leírt kísérletek azt mutatják, hogy az ASA kinetikája nem lineáris, mivel a szabad szalicilátra vonatkozó, 0-8 órás görbe alatti terület (AUC) 3,9 g ASA (azaz naponta 3x1300 mg ASA az „A” kísérletben) adagolása során aránytalanul nagyobb, mint 2,6 g ASA (azaz naponta 2x1300 mg ASA a „B" kísérletben) adagolása során. A vizeletkiválasztás adatai azt mutatják, hogy 2,6 g ASA és 3,9 g ASA adagolása esetében az összes SA kumulatív kiválasztása hasonló, és a dózistól független. Ezek az eredmének valószínűsítik, hogy olyan magas ASA-adagok esetében, amelyek a gyulladáscsökkentő hatást kiváltják, a metabolizmus útjai állandóan telítve vannak (ezt jelzik a vizeletkiválasztásban észlelt, dózistól független kumulatív értékek). Azt találtuk, hogy nagy ASA adagok esetében a szabad SA plazmakoncentrációja a dózis növelésével aránytalanul növekszik. Nézetünk szerint ez a tény a nem-kötött ASA „clearance”-hatásának és plazmában lévő, fehérjéhez kötött SA kötetlen Sa-hoz viszonyított arányának együttesen tulajdonítható. Ha a metabolizmus telíthető, akkor a „clearance”-nek csökkennie kell, ha azonban a fehérjéhez való kötődés telítődik, akkor a „clearance” növekszik. Ennek következtében a szabad SA egyensúlyi állapotú koncentrációja e két hatás bármelyikének mértékétől függhet. A találmány szerinti gyógyászati készítmények kiürítési felezési ideje hosszabb (például 9 óránál hoszszabb), mint aziké a gyógyászati készítményeké, amelyek az ASA-t közvetlenül kibocsátják. Közvetlen hatóanyag-kibocsátású ASA-készítmények esetében a szabad SA csúcsértékének a mélyponti értékhez viszonyított aránya nagy lehet, és ennek következtében a metabolizmus erősödésének periódusai következnek be, aminek eredménye az SA egyensúlyállapoti alacsony koncentrációja. A találmány szerinti eljárással előállított készítmények útján lehetővé válik az SA terápiás koncentrációinak az elérése csekélyebb napi adagokkal, mint a hatóanyagot közvetlenül kibocsátó ASA gyógyászati készítmények esetében, s így az előbbiek Gl-ingerlő hatásának valószínűsége kisebb. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítményeket valamennyi indikációs területen alkalmazhatjuk, amelyen az ASA alkalmazása indokolt: különösen reuma, ízületi gyulladás, lumbágó, neuralgia, ideggyulladás, nyálkatömlő- gyulladás, valamint láz és agyérszűkületi rohamok esetében. Gyulladáscsökkentő hatás kiváltása céljából 8-12 óránként körülbelül 600-1300 mg, például 650- 1300 mg ASA adagolása elegendő. A napi dózis körülbelül 2,6 g-tól körülbelül 3,9 g-ig terjedhet. ■, Fájdalomcsökkentés és lázcsökkentés céljára a javasolt adag körülbelül 300 mg-tól körülbelül 700 mg-ig terjed, például 325-650 mg. Reumás láz esetében naponta 100 mg/testtömeg kg ASA adagolható osztott adagokban, 8-12 óránként a fájdalom duzzanat és láz csökkentése céljából. Agyi vérellátási rohamok esetében a javasolt dózis 12 óránként 650 mg. A találmány révén lehetőség nyílik továbbá olyan orális, szilárd gyógyászati készítmény előállítására, amely legalább 300 mg acetil-szalicilsavat tartalmaz tartós felszabadulást biztosító formában, és két vagy i három részletben adagolt, napi 2,6 g dózis esetében jelentősen magasabb szabad szalicilsav-koncentráció biztosítására a vérplazmában, mint amit akkor kapunk, ha a hatóanyagot közvetlenül kibocsátó tablettákat adagolunk azonos napi dózisban, minden 4 órában osztott adagokkal. A találmány szerinti gyógyászati készítmény célszerűen 300-700 mg ASA-t tartalmaz, oldódási sebessége vízben 37 °C hőmérsékleten 1 óra alatt 15-40%, és 8 óra alatt legalább 70%. A készítmény 1 óra alatt előnyösen 20-35%-ot bocsát ki; 8 óra alatt a felszabadulás célszerűen 70-90%-os, például 80-90%-os. A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem korlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjük: E példákban: & A mikrokristályos cellulóz molekulatömegé** 30 000-50 000; átalágos részecskemérete 30-100 mikron; sűrűsége 1,55; öntési térfogata 0,30-0,80. A készítményekben Avicel PH 102 terméket használtunk (védjegyzett kereskedelmi termék, FMC Corporation). E termék kielégíti az Egyesült Államok XXI. Gyógyszerkönyvének mikrokristályos cellulózzal szemben támasztott követelményeit. A (hidroxi-propil)-metil-cellulóz 2208 termék átlagos molekulatömege 120 000, viszkozitása körülbelül 15 Pa.s; metoxi-tartalma 19-24 tömeg%, (hidroxi-propil)-tartalma 4-12 tömeg%. A készítményekben Methocel K15M Premium terméket használtunk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
