201875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acetil-szalicilsav tartós felszabadulását biztosító gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 201875 B 2 (védjegyzett kereskedelmi termék, Dow Chemical Company). E termék kielégíti az Egyesült Államok XXI. Gyógyszerkönyvének a (hidroxi-propil)-metilcellulóz 2208-cal szemben támasztott követelményeit. Az előzselatinált keményítő módosított gabonakeményítő, amely 5% amilózt, 15% amilopektint és 80% nem-módosított gabonakeményítőt tartalmaz; hideg vízben részben oldható. A készítményekben Strach 1500 terméket használtunk (védjegyzett kereskedelmi termék, Colorcon Inc., West Point, Pennsylvania, USA). E termék kilégíti az Egyesült államok XXI. Gyógyszerkönyvének előzselatinált keményítővel szemben támasztott követelményeknek. Kolloid szilicium-dioxidként a készítményekben Cab-O-Sil terméket (védjegyzett kereskedelmi termék, Cabot Corporation, Boston, Mass., USA) alkalmazunk, amely eleget tesz az Egyesült Államok XXI. Gyógyszerkönyvében támasztott követelményeknek. Hatóanyagként 4 mm finomságú kristályos ASA-t alkalmaztunk. A biológiai hasznosulás vizsgálatához referensként Bayer-féle Aspirint (védjegyzett kereskedelmi termék) alkalmaztunk mint a hatóanyagot közvetlenül kibocsátó készítményt. A fenti termékek további pontos jellemzése a gyártó cégek ismertető füzeteiben, továbbá a következő helyen található; Lexikon der Hilfsstoffe (H. P. Fiedler), 2. kiadás, 1981, Cantor/Aulendorf kiadás, NSZK. A készítményekben alkalmazott összes többi komponens kielégíti az Egyesült Államok XXI. Gyógyszerkönyvében támasztott követelményeket. 1. példa 325 mg ASA-t tartalmazó tabletták előállítása 1 mg/tabletta ASA 325,000 Mikrokristályos cellulóz 47,500 (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz 27,625 Előzselatinált keményítő 22,100 Sztearinsav 2,125 Kolloid szilícium-dioxid 0.650 1 millió tabletta készítésére alkalmas tételt a következőképpen állítunk elő: A fentebb megadott mennyiségeket 1 millióval megszorozzuk, tehát 325 kg acetil-szalicilsavat használunk. 50 kg acetil-szalicilsavat szilícium-dioxiddal keverünk. A fennmaradó acetil-szalicilsav, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz, szilícium-dioxid, mikrokristályos cellulóz és előzselatinált keményítő keverékét felváltva 14 m3 térfogatú, kettősfalú keverőkészülékbe viszszük, 15 percig keverjük, és utána a keverékből 40 kg-ot kiveszünk. A visszamaradó keveréket 20 mesh finomságú, rozsdamentes acélszitán (amelynek nyílásátmérője 1,00 mm, és a szálak átmérője 0,63 mm) oszcilláló granuláló berendezésen vezetjük át. A viszszamaradó 40 kg, nem-szitáit keveréket a sztearinsavval 5 percig keverjük, utána a fentebb említett 20 mesh finomságú, rozsdamentes acélból készült szitán oszcilláló granulátoron megszitáljuk, és az előbbiekben szitált keverékkel elegyítjük. Az így kapott elegyet 15 percig örvénylő keverésnek vetjük alá, és az így kapott granulátumot forgó tablettarésen tablettázzuk. Egy tabletta tömege 425 mg, vastagsága 4,68-4,85 mm, keménysége 8-12 kilopond (a Heberlein - módszer szerint). Az oldódáskor végbemenő felszabadulás adatai (6 tabletta átlagán) vízben, 37 °C hőmérsékleten: A felszabadulás 1. sarzs ASA százalékban 2. sarzs Az 1. órában 23,1 30,3 A 2. órában 39,4 45,4 A 3. órában 51,2 57,0 A 4. órában 61,4 65,9 A 6. órában 72,5 76,5 A 8. órában 80,7 86,6 A 12. órában 87.1 93.6 2. példa 650 mg ASA-t tartalmazó tabletták előállítása Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan tablettákat állítunk elő, amelyek mindegyike a következő komponenseket tartalmazza: mg/tabletta ASA 650,000 Mikrokristályos cellulóz 95,000 (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz 55,25 Előzselatinált keményítő 44,20 Sztearinsav 4,25 Kolloid szilícium-dioxid 1.30 Ez a tétel 500 000 tabletta előállítására elegendő. Az így kapott tabletták tömege egyenként 850 mg, vastagságuk 6,25-6,40 mm. Az oldódáskor végbemenő felszabadulás adatai (6. tabletta átlaga) vízben 37 °C hőmérsékleten: A felszabadult ASA százalékban 1. sarzs 2. sarzs Az 1. órában 21,5 26,8 A 2. órában 34,4 39,9 A 3. órában 44,2 49,8 A 4. órában 53,4 57,7 A 6. órában 66,1 69,0 A 8. órában 75,7 77,1 A 12. órában 86.9 85.7 „A” vizsgálat Á találmány szerinti készítménnyel naponta háromszor 1300 mg mennyiségben adagolt ASA biológiai hasznosulása egyensúlyi állapotban. A 2. példában leírt (650 mg ASA-t tartalmazó), találmány szerinti tabletta-gyógyszerkészítményt 2 tablettányi adagban 12 egészséges önkéntes férfinek adagoltuk reggel 7 órakor, majd 15 órakor és 23 órakor az 1-8. napokon, és reggel 7 órakor a 9. napon. Összesen naponta 3,9 g ASA-t adagoltunk. Közvetlen hatóanyag-felszabadulást biztosító készítményt adagoltunk 325 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták formájában 4 óránként, reggel 7 órától 23 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
