201875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acetil-szalicilsav tartós felszabadulását biztosító gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 201875 B 2 A találmány tárgya eljárás acetilszalicilsav tartós felszabadulását biztosító gyógyászati készítmények előállítására. Meglepő módon azt találtuk, hogy a könyen beszerezhető és általánosan engedélyezett mikrokristályos cellulózzal és (hidroxi-propil)-metil-cellulózzal mint vivőanyagokkal szilárd, orálisan adagolható, a hatóanyag tartós felszabadítását biztosító (a továbbiakban: tartós felszabadulást biztosító) gyógyszerforma állítható elő. Mikrokristályos cellulózt tartalmazó gyógyszerkészítményeket ismertetnek az alábbi irodalmi közlemények: Indian Drugs 21, 201-205 (1984); 4 520 009 sz. USA-beli szabadalmi leírás; Chem. Pharm. Bull. 34, 850-857 (1986). (Hidoxi-propil)-metil-cellulőzt tartalmazó gyógyszerkészítményeket ismertet a 2 010 115 sz. NSZK- beli közrebocsátási irat, valamint a 4 302 440 sz. USA-beli szabadalmi leírás. A Pharmazie olyan acetil-szalicilsav-tartalmú tablettát ismertet [33, 747-749 (1978)], amelynek előállításakor segédanyagként közvetlen sajtolási eljárással előállított tablettákhoz mikrokristályos cellulózt, nedves granulálási eljárással előállított tablettákhoz pedig hidroxi-propil-cellulózt alkalmaznak. Mindmostanáig nem volt ismert olyan gyógyszerkészítmény, amely a hatóanyag tartós felszabadulását biztosító segédanyagként egyidejűleg tartalmazna mikrokristályos cellulózt és (hidroxi-propil)-metil-cellulózt. A találmány tárgya eljárás hatóanyagként acetil-szalicilsavat (a továbbiakban ASA) a) mikrokristályos cellulózzal és b) hidroxi-propiI)-metil-cellulózzal összekeverten tartalmazó, a hatóanyag tartós felszabadulását biztosító gyógyszerkészítmény előállítására, amelyben az a) komponens aránya a b) komponeneshez legalább 1:1. E gyógyszerkészítményt a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy' az acetilszalicilsavat a) mikrokristályos cellulózzal és b) (hidroxi-propil)-metil-cellulózzal összekeverjük úgy, hogy az a) komponenst a b) komponenshez viszonyítva legalább 1:1 tömegarányban alkalmazzuk. Az ASA-t előnyösen szabad sav alakjában alkalmazzuk; jelen lehet azonban valamilyen sója - például nátrium- vagy kalciumsója - alakjában is. Az ASA-t előnyösen finomkristályos alakban, így 0,4-4 mm finomságú részecskeméretben alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott mikrokristályos cellulóz átlagos polimerizációfoka körülbelül 200-tól 2000-ig terjed, előnyösen 200-300; átlagos molekulatömege előnyösen körülbelül 20 000-től körülbelül 100 000-ig terjed, például 30 000- 50 000. Átlagos részecskemérete előnyösen körülbelül 5 mikrontól körülbelül 140 mikronig terjed, még előnyösebben 20-100 mikron, például 80 mikron. Sűrűsége célszerűen körülbelül 1,40-1,60. A mikrokristályos cellulózt célszerűen glükóz-alapú poliszacharidok, például a természetes cellulóz mechanikai kezelésével, adott esetben savas kezelésével állítjuk elő. Előnyösen alkalmazható az AvicelR (az FMC Corporation, Marcus Hook, USA-beli cég védjegyzett terméke). A (hidroxi-propil)-metil-cellulóz metoxitartalma célszerűen körülbelül 15-34 tömeg%, előnyösen körülbelül 19-30, különösen 19-24 tömeg%; (hidroxipropil)-tartalma előnyösen körülbelül 4-32 tömeg%, előnyösen 4-12 tömeg%. A (hidroxi-propil)-metil-cellulóz viszkozitása célszerűen körülbelül 15-50 000 cps (2 tömeg%-os vizes oldatra vonatkoztatva, 20 °C hőmérsékleten), például 4-50 Pa,s. Átlagos molekulatömege célszerűen körülbelül 20 000-20 000, például 90 000-130 000. A (hidroxi-propil)-metil-cellulóz előnyösen alkalmazhatóű alakban beszerezhető Methocel A, K és E védjegyzett néven (Dow Chemical Company, Michigan, USA). A mikrokristályos cellulóznak a (hidroxi-propil)metil-cellulózhoz viszonyított tömegaránya előnyösen körülbelül 10:1-től 1:1-ig, így 3:1-től 1:1-ig terjed, például 3:1 és 2:1 között van. A mikrokristályos cellulóznak a hatóanyaghoz viszonyított tömegaránya 1:5-től 1:10-ig, például 1:6-tól 1:7,5-ig, különösen 1:6,5-től 1:7-ig terjed. Célszerűen előzselatinált keményítőt is alkalmazunk a készítményben. A keményítő célszerűen körülbelül 5-25, például 10-25 tömeg%-ban oldható hideg vízben. Az előzselatinált keményítőt előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a keményítőt - előnyösen gabonakeményítőt (amely 80% amilopektin-részt és 20% amiláz-részt tartalmaz) - úgy kezeljük, hogy az amilóz és amilopektin közötti hidrogénkötések felhasadjanak. A termék célszerűen 60-85 tömeg% gabonakeményítőt tartalmaz, fennmaradó része szabad amilóz és amilopektin. Az előzselatinált keményítő tömegaránya a (hidroxi-propil)-metil- cellulózhoz körülbelül 1:1-től körülbelül 1:5-ig, például körülbelül 1:1-től körülbelül 1:2-ig terjed. A készítményben természetesen más vivőanyagok is jelen lehetnek. Ezek a vivőanyagok lehetnek a gyógyszerkészítésben általánosan alkalmazott anyagok, például a súrlódást csökkentő szerek, így például kenőanyagok - amilyen a sztearinsav vagy a magnézium-sztearát - és csúsztatószerek, például szilícium-dioxid, valamint a tapadást csökkentő szerek, oldható töltőanyagok - például laktóz -, továbbá ízestőszerek és színezékek. A hatóanyag tömegaránya az összes többi vivőanyaghoz viszonyítva célszerűen körülbelül 0,2:1-től körülbelül 0,4-1-ig, például körülbelül 2:1-től 4:1-ig terjed. A (hidroxi-propil)-metil-cellulóz mennyisége az összes tömegnek körülbelül 5-10%-a, például 6- 9%-a, különösen 6,5 vagy 8,5%-a. A találmány szerinti gyógyszerkészítmény előnyösen szilárd, és előnyösen az adagolási egység alakjában, célszerűen tablettaalakban állítjuk elő. Az ASA-t adagolási egységenként célszerűen 300- 400 mg vagy 600-700 mg mennyiségben alkalmazzuk. Az ilyen gyógyszerkészítmények jól ismert eljárásokkal állíthatók elő. A tablettákat előnyösen körülbelül 8-12 kilopondnak megfelelő keménységgel állítjuk elő (a Heberlein-módszer alapján). A találmány szerinti készítmények biológiai hasznosulását („bioavailability”-jét) a szokásos módon határozzuk meg. Egy típusos kísérlet során ASA-tartalmú, találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményt adagolunk reggel 7 órakor, majd délután 15 és 23 órakor; vagy reggel 7 órakor és délután 19 órakor. Referens készítményként közvetlen hatóanyagkibo5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
