201870. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként izotretinoint tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 201870 B 2 záló, emulgeálószereket, puffereket stb. is adhatunk. A gyógyászati készítmények előállítása a gyógyszergyártás szokásos és önmagukban ismert módszereivel történhet. A találmányunk szerint előállított gyógyászati készítmények bármely szokásos formában előállíthatok. A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények az alábbi fő-csoportokban sorolhatók: a) Orális adagolásra szolgáló szilárd készítmények, pl. tabletták, kapszulák, pilulák, drazsék, porok, granulák stb. b) Orális adagolásra szolgáló folyékony készítmények, pl. oldatok, szirupok, szuszpenziók, elixirek stb. c) Parenterális adagolásra alkalmas készítmények, pl, steril oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. A találmányunk szerint előállított gyógyászati készítmények sterilezhetők és/vagy adjuvánsokat (pl. tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat és/vagy puffereket) tartalmazhatnak. A parenterális adagolásra szolgáló készítmények infúziós vagy injekciós oldatok lehetnek, amelyek intravénásán vagy intramuszkulárisan fecskendezhetők a szervezetbe. Ezek a készítmények gyógyászatilag hatásos más anyagokat is tartalmazhatnak. A parenterális készítmények napi dózisa általában kb. 0,01 mg/kg testtömeg és kb. 3 mg/kg testtömeg közötti érték, előnyösen kb. 0,05-1 mg/kg testtömeg, különösen előnyösen kb. 0,5 mg/kg testtömeg. A készítmények adott esetben szokásos adalékanyagokat (pl. ízesítő-, tartósító-, stabilizáló-, emulgeálószereket, puffereket stb.) tartalmazhatnak és a gyógyszergyártás szokásos módszereivel állíthatók elő. A találmányunk szerint előállított gyógyászati készítmények orális adagolás esetén metil-cellulózból vagy az emésztőrendszer könnyen oldódó más anyagból álló kemény- vagy lágy zselatinkapszulák formájában állíthatók elő. A találmányunk szerint előállított gyógyászati készítmények enterális dózisát a beteg szükségleteitől függően a kezelőorvos határozza meg. A napi dózis általában kb. 0,01 mg/kg testtömeg és kb. 3 mg/kg testtömeg közötti érték, előnyösen kb. 0,05-1 mg/kg testtömeg, különösen előnyösen kb. 0,5 mg/kg testtömeg. A szükséges dózist a beteg szükségleteinek és az adott eset összes körülményeinek figyelembevételével a kezelőorvos határozza meg. Találmányunk szerinti valamely izotretinoint mely kívánt mennyiségben tartalmazó, enterális (különösen orális) adagolásra alkalmas gyógyászati készítményt állítunk elő. Előnyösen állíthatunk elő adagolási egységenként kb. 0,05-100 mg (különösen előnyösen kb. 5-40 mg) hatóanyagot és gyógyászatilag alkalmas inert töltő- és/vagy hígítóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítményeket. Igen előnyösen állíthatunk elő és alkalmazhatunk zselatinkapszulákat és tablettákat. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. Az 1-2. példában hatóanyagként izotretinoint tartalmazó orálisan adagolható gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be. 1. példa 25%-os izotretinoin szuszpenzió Komponens Mennyiség, glkg 1. Izotretinoin 250,00 2. Tisztított méhviasz 36,38 3. Hidrogénezett szójababolajpehely 36,38 4. Hidrogénezett növényi olaj 145,73 5. Szójababolaj, USP 528,61 6. Butilezett hidroxi-anizol 0,50 7. Dinátrium-edetát 2,40 A 2-4. komponenst megfelelő fűtőkészülék felhasználásával kb. 70 °C-on megolvasztjuk és megfelelő keverőberendezésben összekeverjük. Ezután az 5. sz. komponenst megfelelő fűtőberendezés felhasználásával kb. 38 °C-ra melegítjük, majd a 6. sz. komponenst megfelelő keverőberendezésben való keverés közben, a hőmérsékletet kb. 38 °C-on tartva az 5. sz. komponensben feloldjuk. A 2-6. sz. komponenseket ezután keverés közben elegyítjük, majd keverés közben kb. 40 °C-ra hűtjük. Az izotretinoint keverés közben hozzáadjuk, majd ugyancsak keverés közben hozzáadjuk a 7. sz. komponenst. A kapott keveréket szobahőmérsékletre hűtve 25%-os izotretinoin szuszpenziót kapunk. A következő példákban alkalmazott „viasz-keverék” kifejezésen 1 tömegrész tisztított méhviasz, 1 tömegrész hidrogénezett szójababolajpehely és 4 tömegrész hidrogénezett növényi olaj keverékét értjük. 2. példa Orális adagolásra alkalmas zselatinkapszula - 20 mg Komponens Mennyiség, mg 25%-os izotretinoin szuszpenzió (1. példa) 84 Butilezett hidroxi-anizol 0,166 Dinátrium-edetát 0,792 Viasz-keverék 72,600 Szójababolaj 172,442 A fenti komponenseket keverés közben megolvasztjuk és zselatinkapszulákba töltjük. A retinoidok (különösen a retinsav-izomerek) önmagukban vagy más neuroleptikumokkal képezett kombinációban a humángyógyászatban pszichotikus betegségek (beleértve skizofréniát) kezelésénél hatékony neuroleptikumok és nyugtató hatást fejtenek ki (trankvillánsok). A retinoidok (különösen retinsav-izomerek) emberen a párhuzamosan adagolt neuroleptikumok (pl. haloperidol) szövet- és szérum-koncentrációját megváltoztatják. Ezeket a hatásokat az alábbi példák kapcsán igazoljuk. A 3-4. példában a haloperidol és retinsavak farmakokinetikai kölcsönhatását igazoljuk, emberen. A 4. példában a retinsav közvetlen pszichotropikus hatását is bemutatjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
