201870. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként izotretinoint tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201870 B 2 3. példa Skizofréniában szenvedő 22 éves férfi beteg (1. sz. kísérleti alany) naponta két részletben 0,2 mg/kg/nap dózisban haloperidolt kap. Ezt a dózist beadagolva a haloperidol vérszint 13,7 ng/ml (három minta átlaga). Ezután a beteg a haloperidollal együtt naponta egyszer orálisan 0,6 mg/kg/nap izotretinoint is kap (cisztikus akne kezelésére). Az izotretinoinadagolás megkezdése után a haloperidol-vérszint 8,8 ng/ml értékre csökken (egy minta). A beteg klinikai állapotát az izotretinoin-adagolás nem befolyásolja károsan annak ellenére, hogy a haloperidol vérszint csökken. 4. példa Skizofréniában szenvedő 29 éves férfi beteget (2. sz. kísérleti alany) kezdetben tíz héten át kettős vak haloperidol és benztropine placebon tartunk; a beteg állandó hallási hallucinációkra és gyenge koncentrálóképességre panaszkodik. A beteg érzelmi világa letompult, szociálisan visszavonult. A laboratóriumi értékelés, fizikai vizsgálatok, CT fej-letapogatás, EEG és EKG a normál határokon belül van. A viselkedés és az állapot stabilizálódása után [ezt rövidített pszichiátriai értékelő skála (BPRS) segítségével mérjük] a beteg kódolt aktív haloperidol kezelést kap; a dózis 30 mg/nap (0,4 mg/kg/nap). A BPRS vizsgálatot a haloperidol és benztropine állapotra „vak” személyzet végzi. A betegen parkinzonizmus tünetei fejlődnek ki és a benztropine dózist 4 mg/nap értékről 8 mg/nap értékre növeljük. A placebo kezelést aktív haloperidolra változtatva a beteg klinikai állapota javul, amit a BPRS csökkenése tükröz. A BPRS pozitív tünetei (a továbbiakban PosBRPS; ide hallucinációk, téveszmék és szervezetlen gondolkozás tartoznak) a gyógyszeradagolás előtti hét nap átlagában 1,83 értékről a négyhetes haloperidolos időszak után 1,00 értékre csökkennek. A beteg haloperidol vérszérumszintje nagynyomású folyadék-kromatográfiás meghatározás (HPLC) szerint 19,1 ng/ml. A beteg ek- 40 kor a dermatológustól cisztikus akné miatt izotretinoinos kezelést kért, mivel testvére a közelmúltban erre a szerre kedvezően reagált.A beteg egyetlen napi dózisban 40 mg izotretinoint kap (0,5 mg/kg/nap). A beteg klinikai kórképe és PosBRBS értéke tovább javul (utóbbi 0,66-ra) annak ellenére, hogy a szérum haloperidol-szintje a következő 6 hét során csaknem 0-ra süllyed (<1 ng/ml vagy az alkalmazott meghatározás 5 szerint nem mérhető). A szérum haloperidol koncentrációja a következő 6 hét során egymásután vett négy mintában nem mérhető, noha a haloperidol dózist 60 mg/nap értékre (0,8 mg/kg/nap) emeltük. A dózis növelését a PosBPRS érték további enyhe csökkenése 10 kíséri (0,55). Az izotretinoin adagolást abbahagyjuk. A beteg két napon belül egyre több parkinzonizmus tünetet mutat, ingerlékennyebbé válik, és „zavaros gondolatokról” panaszkodik. Az izotretinoin-adagolás meg- 15 szüntetése után 2 nappal a szérum haloperidol-szintje 10 ng/ml értékre emelkedik. Ekkor a haloperidol, benztropine és izotretinoin adagolást abbahagyjuk. A haloperidol-szint egy hét alatt 0-ra süllyed és a PosBPRS érték a következő három héten 1,12-re 20 emelkedik. Az izotretinoint-adagolást önmagában - tehát más gyógyszeres kezelés nélkül - újra megkezdjük. Ekkor a PosBRS érték 6 hét alatt lassan 0,35-re csökken. Az izotretinoin beadagolását ismét abbahagyjuk. Ek- 25 kor a beteg klinikai állapota romlik, érzelmi világa ellaposodik, motivációja csökken és szociális viszszahúzódása fokozódik. A romlás az izotretinoin-adagolás abbahagyása után 3 nappal klinikailag megfigyelhető és a PosBPRS érték öthetes gyógyszer-ada- 30 golás mentes időszak után 2,37-re emelkedik. Az izotretinoin-adagolás második időszakában végzett neuropszichológiai értékelés a megelőző háromhetes gyógyszermentes időszak végén tapasztalt átlagfelletti funkcióhoz viszonyítva szignifikáns válto- 35 zást nem mutat. Kivétel a beszéd folyékonysága (javult) és a blokk modell (visszaesett). Ezzel szemben a második izotretinoinos kezelési időszak abbahagyása után öt héttel a neuropszichológiai teljesítmény drámai módon romlik és a kezelés előtti szint alá süllyed (az egyszerű és komplex memória, a beszéd folyékonysága, a figyelem és észlelés hatékonysága alapján). Az izotretinoin adagolásnak a haloperidol vérszintre kifejtett hatását az 1. táblázatban foglaljuk össze. 1. táblázat Izotretinoin hatása a haloperidol vérszintre, két kísérleti egyeden Kísérleti- Dátum Haloperidol Haloperidol Izotretinoin PosBPRS alany szérumkoncent - dózis dózist 7 nap átlaga ráció (mg/nap) (mg/nap) (mg/nap) 8/13/85 13,7 14 0 12/3/85 14,9 14 0 12/11/85 11,6 14 0 12/17/85 10,7 14 40 12/17/85 7,0 14 40 7/30/85 0,0 0 0 1,83 8/14/85 17,6 30 0 8/27/85 19,1 30 0 1,00 9/10/85 5,4 30 40 9/17/85 8,6 30 40 9/23/85 3,5 30 40 0,66 10/14/85 1,0 60 40 10/21/85 1,0 60 40 4
