201870. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként izotretinoint tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 201870 B 2 Találmányunk hatóanyagként izotretinoint tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik, amelyek pszichotikus betegségeknek 4-[4-(p-klór-fenil)-4-hidroxi-piperidino]-4’-fluor-butirofenonnal (a továbbiakban „haloperido” történő kezelésekor fellépő mozgászavarok illetve mozgási rendellenességek megelőzésére alkalmazhatók. Ismeretes, hogy az izotretinoin akne ellen orálisan gyógyászati hatást fejt ki (2 128 462 sz. német szövetségi köztársaság-beli közzétett szabadalmi bejelentés; 4 322 438 sz. amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás). Ezenkívül az izotretinoinnak prekancerózis és karcinómák kezelésére történő felhasználását javasolták. A piszchotikus rendellenességek során a szellemi funkciók oly mértékben gyengülnek, hogy számottevően akadályozzák az egyén alkalmazkodását a mindennapi élet körülményeihez. A pszichotikus rendellenességeket általában súlyos érzelmi zavarok, mélységes befelé fordulás és a realitásoktól való elszakadás jellemzi. A beteg nem képes a külső valóságot megfelelően érzékelni, téveszmék vagy hallucinációk alakulnak ki, a beteg szellemileg visszafejlődik és ez az egyéniség szétesésében nyilvánul meg. A fenti betegség-csoportba az érzelmi rendellenességek, paranoid állapotok és skizofréniák tartoznak. A pszichotikus rendellenességek bizonyos esetekben major trakvillánsokkal vagy neuroleptikumokkal kezelik. E célra pl. 4-[4-(p-klór-fenil)-4-hidroxi-piperidino]-4’-fluor-butirofenont (a továbbiakban „haloperidol” vagy „HAL”) alkalmaznak. A haloperidol pontos hatásmechanizmusát még nem tisztázták. A haloperidol állandó vérszintet kb. 5 napon át naponta végzett adagolás után ér el és egy adott egyénnél a vérkoncentráció változása (intra-individuális változás) korlátozott. Különböző egyének esetében azonban bizonyos változók (pl. felszívódás, eloszlás, metabolizmus és kiválasztás) terén fellépő nagy különbségek miatt azonos dózisokban nagy koncentráció-eltérések jelentkeznek (inter-individuális különbségek). Ismeretes, hogy a fenti változók más gyógyszerek egyidejű beadásával befolyásolhatók. A neuroleptikumok vérkoncentrációjának befolyásolására általában lítiumot, trihexyphenidylt, antikonvulzív szereket, triciklikus és monoaminooxidáz inhibitor antidepreszszánsokat, orálisan adagolható fogamzásgátlókat és antacid szereket alkalmaznak. Az irodalom szerint antikonvulzív gyógyszerek (pl. carbamazepine vagy phenobarbitál) párhuzamos beadagolásának hatására a HAL koncentráció csökken. A pontos hatásmechanizmus nem ismeretes, a közös pálya azonban feltehetően metabolikus enzimek indukciója. A HAL elsődleges metabolitja emberben a vegyület redukált alakja, a 4-[4-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-piperidinil]-l-(4-fluor-feniI)-l-butanol (a továbbiakban hidroxi-haloperidol vagy OH-HAL). E vegyület képződésének tényleges mechanizmusát in vivo azonban nem bizonyították. További lehetőségek, hogy ezek a gyógyszerek a haloperidol felszívódását, eloszlását, metabolizmusát vagy kiválasztását befolyásolják. Találmányunk alapja az a felismerés, hogy a haloperidol izotretionnal farmakokinetikus kölcsönhatásba lép és ennek eredményeként a kezelt egyén haloperidol szérumszintje süllyed, ugyanakkor a pszichotikus betegségek kezelésében kifejtett hatékonyság csupán kis mértékben vagy egyáltalán nem csökken. Az izotretinoin továbbá maga is közvetlen pszichotrop hatást fejt ki. Talámányunk tárgya eljárás hatóanyagként izotretinoint tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, oly módon, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot gyógyászatiig alkalmas inert, nemtoxikus, szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve pszichotikus betegségeknek 4-[4-(p-klór-fenil)-4-hidroxi-piperidino]-4’-fluor-butirofenonnal (haloperidol) történő kezelésekor fellépő mozgászavarok megelőzésére alkalmas gyógyászati készítménnyé alakítjuk. Pszichotikus betegségekben (pl. skizofréniában) szenvedő betegek oly módon kezelhetők, hogy a betegnek a pszichotikus betegség kezelésére hatásos mennyiségben szisztémásán valamely retionidot - előnyösen izotretiont - adnak be. Neuroleptikus szerekkel (pl. haloperidollal) való kezelés során fellépő mozgási rendellenességek (pl. késleltetett dyskinesis és extra-pyramidális mellékhatások) kialakulása találmányunk értelmében oly módon akadályozható meg, hogy a neuroleptikus szerrel együtt valamely retinoidot (előnyösen izotretinoint) is beadunk, a mozgási rendellenességek fellépését gátló hatásos mennyiségben. Az izotretinoin csökkenti a neuroleptikummal kezelt beteg neuroleptikus-vérszintjét. Ezenkívül egyes betegnek esetében a izotretinoin beadagolása önmagában enyhíti a pszichotikus betegségek (pl. skizofrénia) bizonyos tünetei. A pszichotikus betegségekben szenvedő betegek izotretionnal történő kezelésének egyik előnye, hogy a beteg tünetei enyhülnek anélkül, hogy a neuroleptikus gyógyszerek (pl. haloperidol) alkalmazásával együttjáró mozgászavarok vagy parkinsonizmus fellépnének. További előny, hogy amennyiben az általánosan használt antipszichotikus gyógyszereket (pl. haloperidolt) retinoidokkal együtt adagoljuk, a retinoidok javítják az antipszichotikus szer önmagában történő beadásakor fellépő mozgászavarokat (dyskinézist) és parkinsonizmust. A találmányunk szerint előállított gyógyászati készítményt pszichotikus betegségekben szenvedő egyéneknek adjuk be. Találmányunk értelmében az izotretinoint parenterális vagy enterálisan (előnyösen orálisan) adagolható gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A találmányunk szerint előállított gyógyászati készítmények hatóanyagként izotretinoint és gyógyászatiig alkalmas inert hordozóanyagokat tartalmazhatnak. E célra bármely szokásos hordozóanyagot felhasználhatunk. A gyógyászati készítmények szerves vagy szervetlen, inert, enterális, perkutáns vagy parenterális adagolásra alkalmas hordozóanyagokat tartalmazhatnak. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, gumiarábikot, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajokat, poli(alkilénglikol)-okat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A találmányunk szerint előállított gyógyászati készítmények továbbá gyógyászatiig hatásos más anyagokat is tartalmazhatnak. A gyógyászati készítményekhez továbbá ízesítő-, tartósító-, stabili5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
