201869. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyors hatóanyagleadású mikrokapszulák előállítására
1 HU 201869 B 2 igényli, mivel ezeknek az anyagoknak a falba történő beépülése csak akkor lehetséges, amikor az etilcellulóz a szemcséket már bevonta, de még nem szilárdult meg. A dezintegránsoknak a mikrokapszula magba való beépítése pedig tulajdonképpen egy hagyományos granulálási igényel. További hátránya ennek az eljárásnak, hogy a megfelelő gyors kioldódás eléréséhez viszonylag nagymennyiségű dezintegráns anyag alkalmazására van szükség, és így a mikrokapszulák hatóanyagtartalma a találmányi példák alapján mindössze 10-65% lehet, ami nagydózisú hatóanyagok esetén a tabletta méretét már oly mértékben megnövelheti, hogy annak bevétele nehézkessé válik. Az etilcellulóz mikrokapszulák esetén tehát nem sikerült még olyan eljárást kialakítani, amellyel mikrokapszuIákból, illetve a mikrokapszulákból préselt tablettákból a hatóanyag gyors kioldódását viszonylag egyszerű módon, illetve kismennyiségű egyéb segédanyag felhasználásával tenné lehetővé. A hatóanyag gyors kioldódása alatt a következőkben az USP XXI-ben az egyes hatóanyagok hagyományos tablettáira, esetleg kapszuláira előírt kioldódási követelmények teljesítését értjük. A gyors hatóanyagleadású etilcellulóz mikrokapszulák előállítására irányuló kísérleteink során a szakemberek számára is nem várt módon azt tapsztaltuk, hogy a mikrokapszulázást ciklohexánban oldódó anionos felületaktív anyag jelenlétében végezve, vagy a már kész mikrokapszulákat anionos felületaktív anyag ciklohexános oldatával kezelve, magas hatóanyagtartalmú, jól tablettázható és gyors hatóanyagkioldódású mikrokapszulák állíthatók elő. A találmány szerint az etilcellulóz bevonatú mikrokapszulákat tehát a következő módokon állítjuk elő:- az etilcellulózt, az anionos felületaktív anyagot és a mikrokapszulázandó hatóanyagot ciklohexánban szobahőmérsékleten elkeverjük,- a rendszert 80 °C-ra felmelegítjük, és az etilcellulóz oldása érdekében 30-120 percig kevertejük,- a rendszert állandó keverés közben szobahőmérsékletre (20-30 °C) visszahűtjük,- a képződött mikrokapszulákat szűréssel eltávolítjuk, majd megszárítjuk. Alternatív megoldásként a mikrokapszulák találmány szerinti előállítását a következőképpen is végezhetjük:- az etilcellulózt és a mikrokapszulázandó hatóanyagot ciklohexánban szobahőmérsékleten elkeverjük,- a rendszert 80 °C-ra felmelegítjük, és az etilcellulóz oldása érdekében 30-120 percig kevertetjük,- a rendszert állandó keverés közben szobahőmérsékletre (20-25 °C) visszahűtjük,- Sa képződött mikrokapszula szuszpenzióhoz anionos felületaktív anyagot adunk és a rendszert 30-240 percig kevertetjük, majd a mikrokapszulákat leszűrjük és megszárítjuk. További alternatív megoldásként az első és a második módszert kombinálhatjuk, azaz az anionos felületaktív anyag egy részét a mikrokapszulázás előtt, míg másik részét a mikrokapszulázás után adjuk a rendszerhez. Az eljárás bármely gyógyszerhatóanyag esetén alkalmazható, amely ciklohexánban nem oldódik (oldhatósága 80 °C-on ciklohexánban 1%-nál kisebb). A hatóanyag gyors oldódása érdekében a hatóanyag szemcsemérete maximum 1000 pm lehet, de előnyös ha a szemcseméret 60 pm-nál kisebb, különösen előnyös a 30 pm-nál kisebb szemcseméretű hatóanyagok alkalmazása. Az eljárásnál alkalmazott etilcellulóz etoxi tartalma 48,0-49,5% között lehet, ettől eltérő etoxi tartalom esetén ugyanis az etilcelllulóz oldhatósága a ciklohexánban túl alacsony, illetve túl nagy, ami vagy a mikrokapszula fal hiányos kialakulását, vagy a mikrokapszulák szűrés, illetve szárítás közbeni összetapadását okozza. Az etilcellulóz viszkozitása 5%-os 4:1 arányú toluol- etanol etilcellulóz oldatban mérve 7xl0'3-0,l Pás, előnyösen 0,1 Pás. Anionos felületaktív anyagként csak a ciklohexánban oldódó tenzidek jöhetnek számításba. Ezek közül a dilakil-szulfo-szukcinátok, különösen a dioktil-szulfo-szukcinát nátrium sójának alkalmazása előnyös. A kísérleteink során a nemionos felületaktív anyagok, illetve a ciklohexánban nem oldódó anionos felületaktív anyagok alkalmazását nem találtuk megfelelőnek. Az etilcellulóznak a maganyaghoz viszonyított aránya 1:30-1:5 között változhat, előnyösen 1:2 és 1:10 közötti érték. Az etilcellulóznak a ciklohexánhoz viszonyított mennyisége 0,5-5 vegyes %, előnyösen 2-3 vegyes %. Az anionos felületaktív anyagnak a ciklohexánhoz viszonyított mennyisége 0,001-1,0 vegyes%, az első változat szerinti előállításnál, amikor az anionos felületaktív anyagot a mikrokapszulázás előtt adjuk hozzá a rendszerhez előnyösen 0,01-0,05 vegyes %, míg a mikrokapszulák utólagos kezelésekor 0,1-0,5 vegyes %. A kísérletek ugyanis azt mutatták, hogy a ciklohexánra vonatkoztatva 0,1 vegyes %-nál negyobb anionos felületaktív anyag koncentráció esetén kisméretű, egyedi mikrokapszulák képződnek, amelyek gördülékenyége, illetve tablettázhatósága nem megfelelő. A mikrokapszulák utólagos, anionos felületaktív anyagokkal való kezelésekor viszont ezt a hatást nem tapsztaltuk, a mikrokapszulák hatóanyagkioldódása a kezeletlen mikrokapszulákéhoz képest viszont felgyorsult. Az anionos felületaktív anyag szerepe a fenti folyamatban nem teljesen tisztázott. Az anionos felületaktív anyag molekulái a mikrokapszulázás során, illetve a mikrokapszulák utólagos kezelése során beépülhetnek a mikrokapszula falba, másrészt a mikrokapszulák felületén szorpció révén kötődhetnek meg. Az első esetben a mikrokapszula fal belsejében hidrofil „csatornák” képződhetnek, míg utóbbi esetben a mikrokapszulák külső felülete válik hidrofillé, s mindkét jelenség a mikrokapszulák gyorsabb nedvesedéséhez, illetve a hatóanyagkioldódás felgyorsulásához vezet. Az eljárással előállított mikrokapszulákhoz a tabblettagyártás során általában alkalmazott segédanyagokat (lubrikánsok, dezintegránsok, glidánsok) adva, és azokkal homogenizálva készíthetjük el a tabblettázásra 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
