201869. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyors hatóanyagleadású mikrokapszulák előállítására
1 HU 201869 B 2 alkalmas anyagkeveréket. A viszonylag kis hatóanyagtartalmú készítmények esetén jól tablettázható töltőanyagokat is alkalmazhatunk. (Pl. mikrokristályos cellulóz, laktózféleségek, stb.) Találmányunkat a következő példákon keresztül részletesebben is bemutatjuk, de alkalmazhatóságát nem korlátozzuk a bemutatott példákra. A példák során összehasonlításként bemutatjuk az azonos módon, de anionos felületaktív anyag nélkül készült mikrokapszulák esetén mért kioldódási adatokat is a találmány szerinti megoldás hatásának szemléltetésére. 1. példa Alfa-metildopa tartalmú mikrokapszulák előállítása Visszafolyó hűtővel és keverővei ellátott 500 ml-es, háromnyakú gömblombikba bemérünk 50 g alfa-metildopát, 5 g borkősavat (mindkét anyag szemcsemérete 90 tömeg %-ban 60 mm-nél kisebb) és 5 g etilcellulózt (STD 100 típusjelű, 48,0-49,5% etoxi tartalmú, viszkozitása 5%-os oldatban 80%-os toluol és 20% etanol elegyében 25 °C-on, Ubbelohde viszkoziméterrel mérve 0,1 Pás), hozzáadunk 250 ml ciklohexánt és az A, B, C, D, E és F kísérleteknél ebben a sorrendben hozzáadunk 0,0 g, 0,01 g, 0,025 g, 0,05 g, 0,125 g és 0,5 g nátrium dioktilszulfoszukcinátot. A nátrium dioktil- szulfoszukcinát koncentrációja ily módon a megadott sorrendben 0,0%, 0,004 vegyes %, 0,01 vegyes %, 0,02 vegyes %, 0,05 vegyes % és 0,2 vegyes %. A rendszert vízfürdőn állandó kevertetés mellett 80 °C-ra, a ciklohexán forráspontjára melegítjük, és 1 órán át reflux mellett kevertetjük, Ezután a rendszert lassan lehűlni hagyjuk, kb. 1 óra alatt 50 °C-ra, majd további fél óra alatt 25 °C-ra hűtjük. A képződött mikrokapszulákat szűréssel kinyerjük, majd kitálcázva megszárítjuk. A képződött mikrokapszulák szemcsemérete az A, B, C, D kísérletek esetében 100-200 mm közötti, az E és F kísérleteknél 20-100 mm közötti. (Alpine légsugárszitával mérve) a kitermelés 93-97%. A kapott mikrokapszulákat az alábbi tablettázási segédanyagokkal kockakeverőben 20 percig homogenizáltuk, majd excenteres tablettázógéppel 250 mg alfa-metildopa hatóanyagtartalmú tablettákká préseltük. Az A, B, C és D kísérleteknél az anyag jól tablettázható volt: 10.000 N présnyomás alkalmazása esetén a 10 mm átmérőjű tabletták törési szilárdsága 100 N felett volt, az E kísérlet esetében a présszerszámokon ragadást, húzást tapasztaltunk, az F kísérlet esetében nem tudtunk tablettákat előállítani. A tabletták hatóanyagkioldódását az USP XXI szerinti forgólapátos kioldódásvizsgáló berendezésben határoztuk meg, a „Methyldopa Tablets” cikkelyben előírt módon kioldóközegként 900 ml 0,1 n sósavat és 50 ford/perc keverési sebességet alkalmazva. A hatóanyag kioldódási követelménye ebben az esetben 20 perc alatt minimum 85%-os kioldódás (6db tabletta mérése esetén). A tablettázott keverék összetétele: Alfa-metildopa mikrokapszula 50,0 g Kolloid szilíciumdioxid 0,24 g Talkum 0,32 g Magnézium-sztearát 0,32 g CroscarmaHose-nátrium 2,72 g A kioldódási vizsgálatok eredménye: Kioldódott hatóanyag %-os mennyisége (Dioktil-szulfoszukcinát-Na koncentrációja) vegyes % Kioldó dási idő (perc) A 0,0 B C 0,004 0,01 D 0,02 E 0,05 F 0,2 5 37,2 32,6 74,7 81,3 100-P 'O 10 47,3 43,4 85,8 97,4 B 13 15 53,4 50,9 91,9 100 Eü 20 56,5 56,0 96,0 A kísérletek alapján tehát a ciklohexára számított 0,01 vegyes % mennyiségű dioktil-szulfoszukcinát-Na hatására az alfa-metildopa mikrokapszulákból a hatóanyag kioldódása a kívánt mértéket eléri, 0,05 vegyes % és afölötti dioktil-szulfoszukcinát-Na alkalmazása azonban már problémát okoz a mikrokaspzulák tablettázásában. 2. példa Alfa-metildopa mikrokapszulák utólagos kezelése dioktil-nátriumszulfo-szukcináttal Az alfa-metildopa mikrokapszulázását az 1. példában leírtak szerint az „A” sóösszetétellel végeztük el - a mikrokapszulázás során tehát dioktil-nátriumszulfo-szukcinátot nem alkalmaztunk. A mikrokapszulák lehűtése után azonban a 20 “C-os rendszerhez a G kísérlet esetén hozzámértük 0,025 g dioktil-nátriumszulfo-szukcinátot, míg egy űjabb H kísérletnél 0,25 g dioktil-szulfo-szukcinát nátrium sót. A felületaktív anyag hozzáadása után a rendszert még egy órán át kevertettük, ezután leszűrtük és szárítottuk. A kinyert mikrokapszulákból az 1. példa szerinti összetétellel, azonos módon tablettákat állítottunk elő, amelyek kioldódását az 1. példában leírtak szerint határoztuk meg. A kioldódási vizsgálat eredménye: Kísérlet Kioldódási dioktil-nátrium-G H idő (perc) szulfo-szulcinát 0,01 0,1 konc. vegyes % vegyes % % % 5 47,7 68,9 10 56,3 78,6 15 64,9 95,5 20 72,6 98,4 A kísérletek erdményei alapján tehát az utólag hozzáadott dioktil-nátrium-szulfo-szukcinát hatása kisebb, mint a mikrokapszulázás során alkalmazotté (C és G kísérlet összehasonlítása), 0,1 % dioktil-nátrium-szulfo-szukcinát alkalmazása azonban ebben az esetben is a kívánt mértékre felgyorsítja a kioldódást, a tablettázhatóságot azonban ennél az alkalmazási módnál nem befolyásolja hátrányosan. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
