201868. lajstromszámú szabadalom • Eljárás instant granulum vagy tabletta vagy pezsgőpor vagy pezsgőtabletta formájú gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 201868 B 2 amely egyébként önmagukban ismert hidrofil csúszást elősegítő szerek alkalmazásával instant-, illetve adott esetben pezsgőtablettákká préselhető. A találmány szerinti rendszer azonban nemcsak vízzel és/vagy etanollal építhető fel. Ha olyan anyagokat kell hordozóanyagra felvinni, amelyek vízérzékenyek, a következő módon járhatunk el. Zsír és emulgálószer elegyét felolvasztjuk és - előnyösen evakuált keverő dobban található - hordozóanyagra felvisszük, amiközben folyamatos melegítést alkalmazunk, hogy a zsírelegy meg ne szilárduljon. A zsírelegyet vákuumban (levegő kizárásával) egyenletesen eloszlatjuk úgy, hogy a hordozóanyag felületén az emulgeátort tartalmazó zsír egy réteget adjon. Erre a rétegre vihetjük fel és ezen oszlathatjuk el ezután a vízre érzékeny hatóanyagot - amint azt az előzőekben ismertettük adott esetben szétesést elősegítő szerrel együtt -, és a hatóanyagot a hordozóanyagon az emulgálószert tartalmazó zsírnak további keverés és lehűtés mellett bekövetkező lassú megszilárdulásával rögzítjük. A találmány szerint előállított készítmény különösen előnyös pezsgő hatású keverék-rendszerek kialakítására. Ha például egy multivitamin-ásványi anyagkészítményt kívánunk előállítani, amelynél az ásványi anyagok zavarják a vitaminok tartósságát, a következő módon járunk el: Olyan hordozószer-rendszert állítunk elő, amely cukorkristályok vagy például citromsav-kristályok felületére felvitt pezsgő adalékanyag, előnyösen kalcium-karbonát és/vagy nátrium-karbonát és citromsav felvitele révén pezsgő-hordozóanyag rendszert alkot. Ebbe a rendszerbe vihetjük be azokat az ásványi anyagokat, melyek ezzel összeférhetőek, például vassókat, kalciumsókat vagy magnéziumot. így előrelátható, hogy citromsav, kalcium-karbonát pezsgőelegy képződik, amelyben a kalcium-karbonát a citromsavat rögzítés létrehozásával védőréteggel burkolja be, amely rögzítés a kalcium-karbonátnak a citromsav kristályok felülethez közeli rétegéből adott reakciója folytán képződik. Annak érdekében, hogy a fenti folyamatra érzékeny vitaminokat bevigyük a rendszerbe, úgy járunk el, amint azt az előzőekben a cukor- vagy szorbithordozók esetében ismertettük, azaz a vitaminokat kötő- és szétesést elősegítő szerek segítségével visszük fel a szénhidrát hordozóra. Minthogy mindkét rendszer azonos részecskeméretben állíható elő, előnyösen 0,2-0,5 mm, ezeket egymással elegyíthetjük és ezek a zacskókba való csomagolásnál nem különülnek el. Az is ismeretes, hogy vannak olyan hatóanyagok, amelyek a száj- és garatüreg nyálkahártyáját erősen izgató savból állnak, illetve ilyen erősen izgató hatású savrésznek bizonyulnak. Ilyenféle, általában nehezen oldható - oldhatatlan hatóanyagok a profenek (generikus név), többnyire propionsav- vagy benzol-származékok, amelyeknek száimazékai erősen izgató hátású anyagokként ismertek. A leírásban profen megjelölésen a továbbiakban minden nehezen oldható, illetve oldhatatlan, hasonló szekezetű vegyületet értünk , amelyek az előzőek értelmében nyálkahártyát erősen izgató savrészeket tartalmaznak. A profenek olyan hatóanyagok, amelyek reuma és artritisz kezelésében növekvő jelentőséget nyernek. Ezek a hatóanyagok vízben többnyire oldhatatlanok és rendkívül kellemetlen ízűek. Különösen a nyelőcső nyálkahártyáját izgatják, ennek oka nyilvánvalóan egyrészt ezen anyagok összetétele, másrészt állaguk. Irodalmi adatokból ismert, hogy a profenek az acetilszalicilsavhoz hasonlóan gasztro-intesztinális vérzéseket idézhetnek elő, különösen akkor, ha az anyag nagyobb koncentrációban van jelen és tabletta vagy kapszula formájában adagolva a gyomorfalra kerül. Ezért terápiás szempontból előnyös, ha ezek az anyagok beadás előtt vízben szuszpendálhatók, és így a gasztro-intesztinális szakaszban a helyi túl magas koncentráció már nem fejlődhet ki. Azonban a szuszpendálást nem végezhetjük vízben további kiegészítő intézkedés nélkül az anyag íze miatt, mivel a hatóanyag részecskéi a szájban és a nyelőcsőben megtapadnak és ott kaparó és maró ízérzetet váltanak ki. A találmány célja az is, hogy olyan előállítási eljárást dolgozzunk ki, amely révén a találmány eddig ismertetett előnyeinek megtartása mellett elkerülhető a hatóanyagnak az előzőekben ismertetett negatív ízhatása és biztosítható az önmagában a nyálkahártyát izgató gyógyszer problémamentes orális bevétele. Ezt a feladatot úgy oldjuk meg, hogy a nyálkahártyát izgtó anyag részecskéit egy fumársavból és legalább egy pszeudokolloidból, például xantánból és/vagy maltodextrinből álló bevonattal burkoljuk. Előnyösen a már bevonattal ellátott részecskéket visszük fel a találmány szerint a szénhidrát hordozómagra. A találmány szerinti eljárás abban áll, hogy a profen részecskéket vákuum-berendezésben vákuum alatt legalább egy hidrokolloidot és fumársavat tartalmazó bevonattal burkoljuk, majd vákuumban szárítjuk. Ennek során a profent és a hidrokolloidot, illetve hidrokolloidokat vízzel vákuum berendezésben kb. 0,1 bar vákuumban elegyítjük, és szárítást követően kb. 0,2 bar vákuumban hozzáadjuk a fumársavat, majd az anyagot teljesen megszárítjuk. A találmány alapját az a felismerés képezi, hogy az eddig ismert profen-készítmények negatív ízhatását kiküszöbölhetjük azáltal, hogy a profen-részecskéket legalább egy védőkolloiddal és fumársavval beburkoljuk, ezáltal a fumársav egyidejű jelenléte által, amely alacsony pH-értéket biztosít, a negatív ízhatást gátoljuk, míg a hidrokolloid csupán azt a szerepet tölti be, hogy a vízben oldhatatlan profeneket a nehezen oldódó fumársavval összeköti, majd a bevont hatóanyagrészecskéket a találmány szerinti készítménnyé alakíthatjuk. A bevonási eljárás célszerűbben és előnyösebben zajlik le, ha a 3 434 774.7 számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi iratban ismertetett vákuum keverő-berendezést és eljárást alkalmazzuk, amelyet a találmány szerinti gondolat jobb megvilágítására teljes terjedelmében igénybe veszünk. A találmány szerinti eljárást követve a hordozóanyag megválasztott kristálymérete révén a granulum szemcsemérete meghatározható, míg az ismert eljárások során a kívánt szemcseméret a granulum őrlése vagy szitálása révén érhető el, miáltal nem érhető el a találmány szerintihez hasonlóan egyenletes szemcseméret, és szükségszerűen magasabb arányban keletkezik por-rész. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
