201868. lajstromszámú szabadalom • Eljárás instant granulum vagy tabletta vagy pezsgőpor vagy pezsgőtabletta formájú gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 201868 B 2 A 368 880 számú vizsgálat után közzétett osztrák szabadalmi bejelentésben ismertetik nehezen oldható kolloidokból vagy pszeudokolloidokból álló hordozóanyagoknak egy oldószerben szuszpendált hatóanyaggal való bevonását, ennél az eljárásnál azonban egészen más problémák merülnek fel és más intézkedéseket kell tenni, mint amikor egy könnyen oldható hordozóanyagra, például egy cukorra először kötőanyagot rétegeznek, majd a kötőanyagra a hatóanyagot lecsapják. Az előzőekben említett osztrák közzétételi iratban leírt termék egy vízben oldhatatlan, kolloidképző hordozómagból áll, amelynek megduzzadt felületébe ágyazzák be a hatóanyag port. Ennél az eljárásnál nem alkalmaznak kötőanyagréteget, a hordozóanyagot a hatóanyaggal elegyítik és oldószert adnak hozzá, amely adott esetben mindkét komponenst oldja. Ennél az eljárásnál a kristályméret rosszul szabályozható, mert egyidejűleg kell figyelembe venni a hordozóanyag magot és a hatóanyagot. Ezen kívül a hordozóanyag mag rosszabbul oldódik. A 2 336 919 számú francia közzétételi iratban olyan készítményt ismertetnek, amelynek előállítása során penicillint kötőanyagban szuszpendálnak, a szuszpenziót ezután vízben oldható hordozóanyag magra viszik fel. Ennél az eljárásnál hátrányos, hogy a hordozóanyagba ágyazott penicillin vízzel érintkezésbe jutva csak lassan megy oldatba. A készítmény előállításához nagy oldószermennyiség szükséges, ami rossz energia-egyensúlyt ad. Ezen kívül a szuszpenzió külön előállítására egy kiegészítő eljáráslépés szükséges, az eljárás ezért csak oldhatatlan hatóanyagok esetében alkalmazható. Végül rosszul szabályozható a kristályméret is. A találmány szerinti eljárásban hordozóanyagként számításba jönnek például a kristálycukor, a szorbit, a xilit, az olvasztott mannit. A hordozóanyagnak lehetőleg egyenletes méretűnek kell lennie. A felülete legyen szabályos és ne tartalmazzon port. Ez ideig az instant granulumokat többek között pellet bázisra építették fel. Ez azonban több hátránnyal járt: egyrészt a pelletképzés egy szükségtelen művelet, amely az előállítási eljárást megdrágítja és lassabbá teszi a kívántnál és szükségesnél több kötőanyagot visz be a készítménybe, a pelletek - többek között a sok kötőanyag következtében - nehezebben oldhatók, mint a kristályok vagy őrölt olvadékgranulumok szabálytalanabb és ezáltal nagyobb felületűek, ami kedvezőbb a hatóanyag megkötésére, mint az általában golyószedrű pelletek felülete. Az egyes hordozóanyag magok felületére rögzítjük a hatóanyagot és adott esetben szétesést elősegítő anyagot, ezt a műveletet végezhetjük kötőanyagréteg nélkül vagy annak segítségével. Egy ilyen, minden hordozóanyagra felvihető bevonat tartalmaz például dextrint, poli(vinil-pirrolidon)-t vagy ehhez hasonló kötőanyagokat és/vagy kolloidokat, így alginátot, xantángumit, zselatint, maltodextrint vagy hasonló anyagokat; ennek a rétegnek a hatása többek között a cukor mag oldódásának lassításában áll, végül a még nedves rétegre rögzítjük a mikronizált hatóanyagot. Amennyiben csak vízzel - és adott esetben etanollal - dolgozunk, úgy elérhetjük, hogy a hordozóanyag magra vonatkoztatva 5-15, előnyösen 10 tömeg% mikronizált hatóanyagot - és adott esetben szétesést elősegítő szert - rögzítsünk a hordozóanyag mag felületére. Ha 10-40, vagy mint az gyakran szükséges 20-30 tömeg% hatóanyagot akarunk rögzíteni, az előzőekben ismertetett kötőanyagrétegeket alkalmazzuk. A hordozóanyagra felvitt kötőanyag rétegvastagsága 4-20 mikron. Többször egymás után is fel vihetünk ilyen rétegeket, így a rétegvastagság - különösen nagyobb mennyiségű hatóanyag egyidejű rögzítése esetén - az 50-200 mikront is elérheti. Egyidejűleg vagy utolsó műveletként felvihető egy szétesést elősegítő szer, amint azt az előzőekben ismertettük, amely szer vízzel érintkezésbe lépve a réteget leválasztja, úgy, hogy a hatóanyag, adott esetben védőkolloiddal védve a vízben szuszpendálódik. Ezzel egyidejűleg vagy ezt követően a cukor is oldatba megy, így 20-30 másodperc elteltével a szuszpenziót egy kanállal megkeverve a hatóanyag jó ízű vizes szuszpenzióját nyerjük. Szétesést elősegítő szerként önmagukban ismert szerek jönnek számításba, például a natív keményítő, így a kukoricakeményítő, a mikrocellulóz vagy a térhálósított poli(vinil)-pirrolidon). Fontos, hogy a kötőanyagréteg - amennyiben egyáltalán kötőanyagot alkalmazunk - lehetőleg vékony, vízben oldható vagy jól szuszpendálható legyen, hogy a szétesést elősegítő szer hatása a vízben ne szűnjön meg. A készítmény tartalmazhat még többek között például a hatóanyag stabilitásának növeléséhez szükséges puffert, színes oldatok előállításához szükséges színezéket vagy édesítő szert. További kísérőanyagokként alkalmazhatunk aromaanyagokat vagy szárítószereket. Ilyenek például a kapszulázott aromaanyagok, amelyeknek a végtermék méretével egyező méretűnek, előnyösen 0,3-0,5 mm-esnek kell lenniük, hogy áttöltéskor a keverékben ne jelentkezzen szétválás és a termék egyenletességét megőrizze. Alkalmazhatunk még nátrium-szulfátot és/vagy nátriumkarbonátot durva, szemcsés formában, amelyek a rendszert csomagolásnál és tárolásnál szárazon tartják. A találmány szerinti eljárás lényegében abban áll, hogy először a hordozóanyag felületéről a levegőt vákuumban eltávolítjuk, hogy a hordozóanyag és az erre kerülő réteg közötti intenzív érintkezést biztosítsuk. Erre a nagy vákuumban kezelt hordozóanyagra visszük azután az oldószert, előnyösen kötőanyaggal együtt, például vizet dextrinnel vagy poli(vinil-pirrolidon)-nal, ezáltal a cukor felszínét feloldjuk, így a felszínen egy film képződik, amely hordozóanyag tömény rétegéből és ezzel egybeépült kötőanyagból és/vagy kolloidból áll. Általában a felületi réteg felvitele előtt, alatt és/vagy után a hordozóanyagot köpenyfűtéssel vagy direkt fűtéssel melegíteni kell, hogy az oldószer könnyebben párologjon és a nagyobb viszkozitás folytán jobban ragadó, nagyobb koűCentrációjú felületi réteget kapjuk. Erre a ragadó felületre visszük fel ezután a hatóanyagot egyidejűleg vagy ezt követően a szétesést elősegítő szert. Miután a réteget a megfelelő techanikai intézkedések segítségével a hordozón egyenletesen eloszlattuk, vákuumban megszárítjuk. Amennyiben nedvességre érzékeny anyagról van szó, előnyösen a maradék nedvességet egy külön melegítési művelettel távolítjuk el. Csak ezt követően vihetjük fel az előzőekben felsorolt adalékanyagokat, így például az aromaanyagokat és szárítószereket. így teljesen egyenletes, könnyen pergő, jól csomagolható terméket nyerőnk, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
