201783. lajstromszámú szabadalom • Eljárás parciálisan metilezett karboxi-acil-béta ciklodextrinek és sóik előállítására
HU 201783 B ben R jelentése a fent megadott, X jelentése halogénatom, karboxilát- vagy fenolátcsoport — szerves, vízmentes közegben savmegkötőszer és kívánt esetben katalizátor jelenlétében reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyület Ci-4 alkil észterét, vagy sóját képezzük, b) (III) általános képletű különböző mértékben parciálisán metilezett ciklodextrinek keverékét — mely képletben A és n jelentése a fent megadott — (IV) általános képletű dikarbonsav származékkal — mely képletben R és X jelentése az a) eljárásnál megadott -É- szerves, vízmentes közegben savmegkötőszer és kívánt esetben katalizátor jelenlétében reagáltatunk, a nyers terméket tisztítjuk, és az így kapott eltérő számú acil csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek keverékéből az egyes termékeket extrakcióval elválasztjuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyület Ci-4 alkil-észterét, vagy sóját képezzük. Találmányunk szerint eljárva két úton állíthatunk elő kívánt számú acil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket. Eljárhatunk úgy, hogy a ciklodextrinek metilezését megfeleld módon vezetve olyan terméket állítunk elő, amely a különböző mértékben metilezett (III) általános képletű vegyületek keveréke és amelyben a kívánt metilezettségi fokú termék koncentrációja maximális. A kapott keverékből a kívánt metilezettségi fokú ciklodextrint alkalmas módon, például oszlopkromatográfiával kinyerjük, majd ezt acilezve szelektíven a kívánt számú acil-csoportot tartalmazó terméket nyerjük. Eljárhatunk oly módon is, hogy a metilezés során nyert keveréket acilezzük, majd a reakcióelegyből megfelelő módon, például extrakciós tisztítással nyerjük ki a kívánt számú acil-csoportot tartalmazó terméket. A kiindulóanyagként felhasznált (III) általános képletű parciálisán metilezett ß-ciklodextrineket az ismert metilezési eljárások alkalmas módosításával állíthatjuk elő, melynek során a reagensek mennyiségét a kívánt metilezettségi foknak megfelelően választjuk meg, míg a reakcióidőt a reakció folyamatos VRK követésével szabjuk meg. Előnyösen végezhetjük a metilezést dimetilszulfoxidban, dimedÜformamidban, illetve ezek keverékében. Savmegkötőszerként alkalmazhatunk báriumhidroxidot, báriumoxidot, nátriumhidroxidot, illetve ezek keverékét, metilezőszerként előnyösen dimetilszulfátot vagy metiljodidot használhatunk. A reakció követésére számos VRK-s eluens közül előnyösen használhatjuk az aceton:diizopropiléter: 25% ammóniumhidroxid oldat (100:25:20) arányú keverékét és 10 cm-es Merck, Kieselgel-60 F254HFTLC VRK lapokat. Az előhívást 110 °C-on cc. kénsav:metanol (5:95) eleggyel végezzük. A fenti rendszerben például a béta-ciklodextrin metilezése során az alábbi Rf érték foltok jelennek meg: 0,05; 0,10; 0,12; 0,29; 0,21; 0,30; 0,32; 0,40; 0,43; 0,48; 0,51; 0,57; 0,63; A 0,63 Rf értékű folt az ismert heptakisz-(2,6-di-0-metü)-béta-ciklodextrinnek felel meg, míg a kiindulási bétaciklodextrin a starton marad. A koncentrációeloszlás maximuma a reakció előrehaladásával párhuzamosan halad előre. 3 A reakcióelegyet előnyösen szerves oldószeresvizes extrakcióval dolgozhatjuk fel. A vizes fázis nátrium-klorid kocentrációjának, illetve az oldószernek a helyes megválasztásával a keletkezett, különböző metilezettségi fokú termékek részben el is választhatóak. így például etilacetáttal a fenti elegyből csak a 0,3 Rf feletti termékek extrahálhatóak, míg kloroformmal a 0,3 Rf alattiak is kinyerhetőek. Adott metilezettségi fokú termékek egységes, tiszta formában oszlopkromatográfiával különíthetőek el. A kromatográfiásan izolált termékek szerves-oldószeres és/vagy vizes átkristályosítással tisztíthatjuk tovább. Találmányunk szerint eljárva a (III) általános képletű parciálisán metilezett ß-ciklodextrinek acilezését a (IV), illetve (V) általános képletű reagensekkel a szokásos körülmények között, vízmentes oldószerekben savmegkötő bázis, kívánt esetben katalizátor jelenlétében végezzük. Reakcióközegként előnyösen használhatunk étereket, halogénezett szénhidrogéneket, aromás szénhidrogéneket, piridint, dipoláros aprotikus oldószereket, illetve ezek keverékét. Savmegkötőként előnyösen alkalmazhatunk piridint vagy trialkilaminokat. Az acilezési reakció jelentősen gyorsítható dialkil-amino-piridin vegyületekkel. A reakció hőmérsékletét és idejét, az alkalmazott acilezőszer reaktivitását figyelembe véve választjuk meg. A reakció előrehaladását VRK-val követjük. Alkalmas eluensek: aceton-diizopropiléter — 25%os ammóniumhidroxid (100:10:25) elegyek. A reakcióelegy feldolgozását szerves oldószeres-vizes extrakcióval végezzük. Szabad karboxilcsoportot tartalmazó termék esetén (I. képletben R = H) először célszerűen vízoldható sót képezünk (például nátrium-hidrogénkarbonáttal), majd szerves oldószeres mosással eltávolítjuk az összes nem savas karakterű kísérő anyagot. Ezt követően a vizes fázis pH-ját ásványi savval megfelelő értékre állítva szerves oldószeres extrakcióval kinyerjük a terméket. Amennyiben különböző metilezettségi fokú ciklodextrin keverékből indultunk ki, és így eltérő számú acil-csoportot tartalmazó monoacil-, diacil-, stb. termékek keverékét kaptuk, úgy a vizes oldat pH- ját lépcsőzetesen csökkentjük és így extrakcióval az eltérő acilezettségi fokú termékek jelentős szelektivitással elválaszthatóak és kinyerhetőek. A szerves extraktumokat szárítással vízmentesítjük, majd vákuumban ledesztillálva az oldószert jól porítható, amorf, fehér habként kapjuk a nyersterméket. A nyersterméket kívánt esetben szerves-oldószeres (például etilacetát-hexán) vagy vizes átkristályosítással tovább tisztíthatjuk. A termék minőségét VRK-val, HNMR-rel, bírálással, olvadáspont méréssel vizsgáljuk. A metilezett karboxi-acil-ß-cikolodextrinek szabad karboxilcsoportját kívánt esetben vízmentes körülmények között diazometánnal észteresítjük. Találmányunk szerinti eljárást, ennek korlátozása nélkül az 1-9. példákkal szemléltetjük. A hemolizáló hatás vizsgálatát a 10., az oldé-4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
