201783. lajstromszámú szabadalom • Eljárás parciálisan metilezett karboxi-acil-béta ciklodextrinek és sóik előállítására
HU 201783 B konyságfokozó hatás vizsgálatát a 11. példa ismerteti. 1. példa A béta-ciklodextrin parciális metilezése célzottan 13-metilezettség fokú termék előállítására 500 cm-es lombikba bemérünk 160 cm3 dimetilformamidot és 22,6 g (20 mmól) béta-ciklodextrint. Szobahőmérsékleten teljes oldódásig kevertetjük, majd 0 °C-ra hűtjük. A hőmérsékletet tartva, kevertetés közben az oldathoz adagolunk 44,2 g (140 mmól) báriumhidroxidot, 12,9 g (84 mmól) báriumoxidot és 30 cm3 (480 mmól) metiljodidot. A reakcióelegyet 0-5 °C között kevertetve óránként mintát veszünk és vékonyréteg kromatográfiával követjük a reakciót. A kromatografálást aceton-diizopropiléter — 25% ammóniumhidroxid (100:25:20) arányú elegyben, 10 cm-es Merck Kieselgel-60 F254 HPTLC lapon végezzük. 8-10 óra kevertetés után a reakcióelegyben már a 0,51 Rf értékkel megjelenő anyag van legnagyobb koncentrációban. Ezt követően a reakciót 70 cm3 víz és 150 cm3 telített nátrium-klorid oldat hozzáadásával leállítjuk, majd a vizes oldatból a terméket 3x200 cm3 etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos oldatokat rendre mossuk 2x50 cm3 telített sóoldattal és 3x50 cm3 telített nátriumszulfát oldattal, majd vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. A szárítószert kiszűrjük és a szűrletet vákuumban oldószermentesre pároljuk. A kapott, jól porítható, fehér, habszerű nyerstermék súlya: 20,5 g. A nyerstermék a fenti rendszerben kromatografálva kb. 50%-ban a 0,48-0,51 Rf értékkel futó trideka-O-metil-béta-ciklodextrint, míg kb. 25-25%-ban a 0,63 Rf értéknél megjelenő heptakisz-(2,6-di-0-metil)-béta-ciklodextrint, illetve a 0,40-0,43 Rf-nél megjelenő dodeka-O-metil-bétaciklodextrint tartalmaz. A nyerstermékből az egyes komponenseket tiszta formában oszlopkromatográfiával nyerjük ki. Benzol-metanol (10:1) elegyben 1 kg Merck Kieselgel-60,0,06-0,2 mm-es szemcseméretű szilikagélből kromatografáló oszlopot készítünk. A nyersterméket 40 cm3 kloroformban feloldjuk és az oszlopra töltjük. Az oszlopot kb. 104 cm3 benzol-metanol (10:1) eleggyel mosva, sorban eluáljuk az anyagokat. A kromatográfiát VRK-val követjük. Az egységes anyagokat tartalmazó frakciókat vákuumban oldószermentesre pároljuk. A kapott amorf, fehér porszerű termék tömege: 5 Heptakisz-(2,6-di-0-metil)-béta-ciklodextrin: 4,2 g Trideka-O-metil-béta-ciklodextrin 9,4 Dodeka-O-metilbéta-ciklodextrin 4,9 g A kromatografált terméket kívánt esetben átkristályosítássiű tisztítjuk tovább. 9 g trideka-O-metil-béta-ciklodextrint feloldunk 27 cm3 meleg etilacetátban. Kevertetés közben hozzácsurgatunk 54 cm3 n-hexánt, majd a kapott kristálymasszát 0 °C-ra hűtjük. A kristályokat kiszűrjük, etilaceáthexán eleggyel mossuk és tömegállandóságig szárítjuk. A kapott fehér, kristályos termék tömege: 7,8 g. 7 g etilacetát-hexánból kristályosított terméket feloldunk 28 cm3 hideg vízben. Az oldatról vákuumban ledesztilláltunk 14 cm3 vizet és a visszamaradt kristálymasszát 95 6C-ra melegítjük. A kristályos terméket 95 °C-ra előremelegített szűrőn szűrjük, majd tömegállandóságig szárítjuk. A kapott fehér, kristályos termék tömege: 4,9 g. Olvadáspontja: 270-280 °C (bomlik). 2. példa Trideka-O-metil-mono-karboxi-propionil-béta -ciklodextrin (= SUMEB) előállítása 250 cm3-es lombikba bemérünk 13,2 g (10 mmól) az 1. példa szerint előállított, oszlopkromatográfiásan tisztított trideka-O-metil-béta-ciklodextrint és 130 cm3 vízmentes tetrahidrofuránt. Oldódásig kevertetjük, majd az oldathoz adunk 10 cm3 (7,2 mmól) trietilamint, 4,0 g (4 mmól) dimetilamino-piridin katalizátort. A reakcióelegyet 50 °C-ra melegtjük és 10 órán át kevertetjük. Ezt követően a reakcióelegyhez 300 cm3 1 M-os nátriumhidrogénkarbonát oldatot, 25 g nátrium-kloridot és 200 cm3 etilacetátot adunk. Rövid kevertetés után a vizes és a szerves fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist 200 cm3 etilacetáttal újra mossuk. A leválasztott vizes fázisban feloldunk 50 g konyhasót és a pH-ját 50 cm3 2 N nátriumhidrogénszulfát oldattal 7-8 közé beállítjuk. A terméket 4x300 cm3 etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátokat egyesítjük és ossuk 1x200 cm3 telített só + 50 cm3 2N nátriumhidrogénszulfát oldattal, majd 3x200 cm3 telített sóoldattal. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A szilárd fehér, habszerű terméket tálcára kaparva tömegállandóságg szárítjuk. 1 Tömege: 12,7 g. A nyersterméket 38 cm3 etilacetátban melegen oldjuk, majd kevertetés közben 76 cm3 diizopropilétert adagolunk az oldathoz. A kapott kristálymasszát 0 °C-ra hűtjük, szűrjük, a kristályokat mossuk és szárítjuk. A kapott fehér, kristályos termék súlya: 10,3 g. Az etilacetátból kristályosított terméket vizes átkristályosítással tovább tisztíthatjuk. A 10,3 g terméket feloldjuk 40 cm3 vízbem majd az oldatról vákuumban ledesztillálunk 20 cm3 vizet. A maradékot kevertetés közben 95 °C-ra melegítjük és az így kapott kristálymasszát 95 °C-ra előmelegtett szűrőn szűrjük. A kiszűrt kristályokat forróvízzel mossuk és súlyállandóságg szárítjuk. A kapott fehér kristályos termék tömege: 7,2 g. VRK: Merc, Kieselge-60 F25410 cm-es HPTLC lapon E-l eluens: aceton-diizopropiléter-25%-os ammóniumhidroxid oldat (100:25:20) E-2 eluens: aceton-metanol-25%-os ammóniumhidroxid oldat (100:10:25) Előhívó: metanol-kénsav (95:5), 110 °C Rf értékek: E-l eluensben: 0,16 egy foltos E-2 eluensben: 0,50 egy foltos H^NMR: C(l)-H + C(3)-OH: 5,0 ppm vázprotonok: 3-4,5 ppm 96 db proton C(2)-OCH3 és C(6)-OCVH3:3,65 és 3,42 ppm OOC-(CH2)2-COO: 2,65 ppm 4 db proton 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
