201783. lajstromszámú szabadalom • Eljárás parciálisan metilezett karboxi-acil-béta ciklodextrinek és sóik előállítására
HU 201783 B A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű észter-észter típusú metilezett ß-ciklodextrin származékok előállítására, mely vegyületek hemolitikus hatása elenyésző, miközben megőrzik a metilezett ciklodextrinek előnyös tulajdonságait. Az (I) általános képletben: A jelentése a (II) általános képletű ciklodextrin váz, melyhez a hullámos vonallal jelölt helyen kapcsolódnak a szubsztituensek; W jelentése 1-4 szénatomos alkilén-, 2-4 szénatomos alkenilén- vagy fenilén-csoport; R jelentése hidrogén-, alkil-, aril- vagy aralkilcsoport; n értéke 1—14-ig terjedő egész szám; p értéke 14-n (n értéke a metoxi-csoportok számát jelzi, p értéke pedig az aciloxi-csoportok számát adja). Ciklodextrinek és különösen a vízben jól oldódó származékaik egyes esetekben igen jelentősen (2-3 nagyságrend) növelik különböző gyógyszer-hatóanyagok vízoldékonyságát. Ezért kézenfekvő lenne alkalmazásuk nem csupán az orálisan alkalmazott gyógyszerek biológiai hasznosíthatóságának fokozására, hanem transzdermális felszívódásának a fokozására, illetve újabb „injektálható” készítmények előállítására. Ez utóbbi két alkalmazási területen azonban alapvető követelmény a lokális irritáció, illetve a hemolizáló aktivitás alacsony szintje. A különböző ciklodextrinek, illetve származékaik hemolizáló aktivitása igen nagy különbségeket mutat, ezért lehetségesnek látszik olyan származékok előállítása, amelyek hemolizáló aktivitása jelentéktelen. A ciklodextrinek alacsony koncentrációknál (5 mmól az alfa-, és 10 mmól a gamma ciklodextrinre) védik a humán eritrocitákat az ozmotikus, illetve a hőindukálta hemolízissel szemben, míg magasabb koncentrációknál (3 mmól a béta-, 6 mmól az alfa és 16 mmól a gamma-ciklodextrinre 37 °C-nál, pH 7,4-nél, 10 mM izotóniás foszfát pufferben) hemolízist okoznak. Ezeknél a magas koncentrációknál a ciklodextrinek a koleszterint kivonják a sejtmembránból (a hatékonyság sorrendje ß y a) ami arra utal, hogy a ciklodextrin indukálta hemolízis egy másodlagos folyamat, ami ciklodextrin indukálta hemolízis egy másodlagos folyamat, ami ciklodextrinek és membránkomponensek kölcsönhatásának a következménye. Pásztázó elektronmikroszkópos felvételek szerint a ciklodextrinek protektiv hatása az említett kritikus koncentrációk alatt a membrán expanziónak tulajdonítható. Valószínűleg a ciklodextrinek megváltoztatják a membrán lipidek fluidizációját, védve az eritrociták, de nagyobb ciklodextrin koncentrációknál ezeket a lipideket kivonják a membránból, ami annak összeomlásához vezet. (J. Pharm. Dyn. 5 741 /1982/). A fentiekből következően olyan származékok előállítása lenne célszerű, amelyek a különböző lipofil hatóanyagokat komplexálva vízben oldhatóvá teszik, és a sejtmembránok lipidjeivel úgy reagálnak, hogy csupán azok fluiditását csökkentik, de nem vonják azokat ki a sejtfalból, azaz nem okozzák a sejtfalak károsodását, nem vezetnek az eritrociták hemolíziséhez. 1 Eddig négyféle típusú származékot állítottak elő ilyen célra a) metilezett ciklodextrinek: bőséges irodalom van ezekre. Jól oldódnak, nagy a hatóanyag oldóképességük is (3118218. sz. NSZK-beli szabadalmi leírás), ugyanakkor azonban erősen hemolizálnak (Szejtli J.: Cyclodextrin Technology, Reidel, Dordrecht, 1987). b) Sav típusú ionos származékok (karboximetil, szulfopropü stb.) ezek kevésbé hemolizálnak, de az oldóképességük lényegesen gyengébb. (Szejtli J.: Cyclodextrins and their Inclusion Complexes, Akadémiai Kiadó, Budapest, 1982). c) A heterogén hidrofil származékok, mint pl. hidroxipropil ciklodextrin (149.197. sz. európai szabadalmi leírás) vagy az oldható ionos ciklodextrin polimerek (191.101. sz. magyar szabadalmi leírás). Ezek alig hemolizálnak, de tiszta állapotban történő előállításuk problematikus. A polimernél további probléma, a szervetlen belüli tisztázatlan sorsa. Ezek a heterogén származékok nem kristályosíthatók, ezért technológiailag tisztán történő előállításuk költséges műveleteket igényel. d) etilezett, vagy dialkilamino etilezett, illetve vegyes éter származékok. Ezeket is csak átlagos szubsztitúciós fokkal lehet jellemezni, nem homogén, kristályosítható anyagok (146.841. és 147.685. sz. európai szabadalmi leírás. A fenti hátrányok kiküszöbölésére éter-észter típusú metilezett ß-ciklodextrin származékokat állítottunk elő, amelyeknél meglepő módon azt találtuk, hogy hemolizáló hatásuk elenyésző. A találmány alapja az a felismerés, hogy parciálisán metilezett ß-ciklodextrinekbe a metilcsoportokon kívül dikarbonsavakkal igen jó szelektivitással lehet észtercsoportokat bevinni. Az így előállított vegyületekben a dikarbonsav lehet szabad állapotú karboxil formában vagy észterezhetjük. Az előállított vegyületek sói vízben jobban oldódnak, mint a dimetil ciklodextrin és felmelegítve nem válnak ki a vizes oldatból, vagyis megoldható a komplex hővel történő sterilezése. Ugyanakkor bázikus csoportot tartalmazó vendégmolekulák esetében a ciklodextrin üreggel létrejövő apoláros kölcsönhatás mellett még ionos kapcsolat is létrejön, ami az oldékonyság fokozó hatás szempontjából jelentős. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű parciálisán metilezett karboxi-acil-ß-ciklodextrinek és sóik előállítására — mely képletben A jelentése a (II) általános képletű ciklodextrin váz, melyhez a hullámos vonallal jelölt helyen kapcsolódnak a szubsztituensek; W jelentése 1-4 szénatomos alkilén-, 2-4 szénatomos alkenilén- vagy fenilén-csoport, R jelentése hidrogén, 1-4 szénatomos alkil-csoport, n értéke 1—14-ig terjedő egész szám, p értéke 14-n oly módon, hogy a) valamely (III) általános képletű parciálisán metilezett béta-ciklodextrint — mely képletben A és n jelentése a fent megadott — (IV) általános képletű dikarbonsavanhidriddel—mely képletben W jelentése a fent megadott — vagy (V) általános képletű dikarbonsav származékkal — mely képlet2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
