201779. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a deglukoteikoplanin karbonsavészter-származékainak és ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 201779 B

savas katalizátor, pl. 37%-os sósav jelenlétében. Az ROH általános képletű alkohol előnyösen a reakció hőmérsékletén cseppfolyós, úgyhogy a reakcióközeg szerepét is betöltheti, más megfelelő oldószer hozzáadása nélkül. A reakciót előnyösen csökkentett nyomáson hajtjuk végre. A reakció hőmérséklete általában 50-80 °C, ha a reakció kb. 2670 Pa nyomáson megy végbe. Szükség esetén időnként, az elpárolgó reakcióközeg pótlására 37%-os sósavból és a megfelelő alkoholból álló elegyet adagolunk.

Ugyancsak hozzáadunk a reakcióelegyhez adagokat a megfelelő közömbös oldószerből, amely vízzel minimális azeotróp elegy képzésére alkalmas és a képződött azeotrópot vákuumban ledesztilláljuk.

Jellegzetes példák az olyan oldószerekre, amelyek vízzel minimális azeotróp elegyet képesek képezni: benzol, toluol, butiléter, széntetraklorid, kloroform, ciklohexán, 2,5-dimetil-furán, hexán, nonán, m-xilol stb.

Ezeket az egymásutáni műveleteket — sósav/alkohol elegy hozzáadása, vízzel minimális azeotrópot képező közömbös oldószer hozzáadása és a vizes azeotróp ledesztillálása—többször megismételjük, amíg a reakció teljessé válik (azaz a keresett észter-származék elfogadható vagy optimális kitermeléssel képződik).

Jellegzetes példák az ezekkel az eljárásokkal előállítható (I) általános képletű észter-származékokra a következők: deglukoteikoplanin- n-butilészter, deglukoteikoplanin- 1-metil-propilészter, deglukoteikoplanin- 1,1-dimetil-etil-észter, deglukoteikoplanin-pentilészter, deglukoteikoplanin-1- metil-butilészter, deglukoteikoplanin- 2-metil-butilészter, deglukoteikoplanin- 1-hexanilészter, deglukoteikoplanin- 2-hexanilészter, deglukoteikoplanin-3-hexanilészter, deglukoteikoplanin- 3,3-dimetil-l-butanilészter, deglukoteikoplanin- 4-metil-lpentanilészter, deglukoteikoplanin- 3-metil-l-pentanoilészter, deglukoteikoplanin- 2,2.-dimeül-3- pentanilészter, deglukoteikoplanin-2,4-dimetil-3- pentanilészter, deglukoteikoplanin-4,4-dimetil-2- pentanilészter, deglukoteikopIanin-5-metil-2-hexanilészter, deglukoteikoplanin-1-heptanilészter, deglukoteikoplanin- 2-heptanilészter, deglukoteikoplanin- 5-metil-1-hexanilészter, deglukoteikoplanin- 2-etil-l-hexanilészter, deglukoteikoplanin-2- metil-3-hexanilészter, deglukoteikoplanin- 2-metil-3-hexanilészter, deglukoteikoplanin- 1-oktanilészter, deglukoteikoplanin- 2-oktanilészter, deglukoteikoplanin- 1-nonanilészter, deglukoteikoplanin- 2-nonanilészter, deglukoteikoplanin- 1-dekanilészter, deglukoteikoplanin- 2-nonanilészter, deglukoteikoplanin- 1-dekanilészter, deglukoteikoplanin- 2-dekanilészter és deglukoteikoplanin-3- dekanilészter, deglukoteikoplanin- 1-undecilészter, deglukoteikoplanin- 2-dodecilészter, deglukoteikoplanin-benzilészter, deglukoteikoplanin-mklór-benzilészter, deglukoteikoplanin-o-fluor-benzilészter, deglukoteikoplanin-m-fluor-benzilészter, deglukoteikoplanin-p-fluor-benzilészter, deglukoteikoplanin-m-metil-benzilészter, deglukoteikoplanin-m-metoxi-benzilészter, deglukoteikoplanin-o-etoxi-benilészter, deglukoteikoplanin-m-bu-7

toxi-benzilészter, deglukoteikoplanin-p-terc.butoxi-benzilészter, deglukoteikoplanin-p-terc.butilbenzilészter, deglukoteikoplanin-fenetilészter, deglukoteikoplanin-p-klór-fenetilészter, deglukoteikoplanin-m-klór-fenetilészter, deglukoteikoplanin-o-metoxi-fenetilészter, deglukoteikoplanin-mmetoxi-fenetilészter, deglukoteikoplanin-o-propilfenetilészter, deglukoteikoplanin-o-etoxi-fenetilészter, deglukoteikoplanin-p-fluor-fenetilészter, deglukoteikoplanin-p-bróm-fenetilészter, deglukoteikoplanin-o-propoxi-fenetilészter, deglukoteikoplanin-o-butoxi-fenetilészter, deglukoteikoplanin-l-(p-izopropil-fenil)-etilészter, deglukoteikoplanin- 3-fenil-l-propüészter, deglukoteikoplanin- 2-fenil-l-propilészter, deglukoteikoplanin- 4- fenil- 1-butilészter, deglukoteikoplanin-2-klór-propilészter, deglukoteikoplanin-3-fluor-propilészter, deglukoteikoplanin-4-bróm-butilészter, deglukoteikoplanin-4-fluor-butilészter, deglukoteikoplanin-5-jód-pentilészter, deglukoteikoplanin- 2- bróm-2-metil-propilészter, deglukoteikoplanin- 3- klór-2-metil-propilészter, deglukoteikoplanin- 4- klór-3-metil-butilészter és ezek savaddíciós sói.

Egy további általános eljárás a találmány szerinti vegyületek előállítására — azoknak a kivételével, amelyekben R jelentése halogén-(l-6 szénatomos)-alkil-csoport — abban áll, hogy egy N-védett teikoplanint, nem-só alakban és egy hidrogénhalogenid akceptor jelenlétében, vagy alkálifém- (K, Na, Cs)-só, ezüst- vagy ólomsó alakjában egy RX általános képletű halogenid-származékkal reagáltatunk, ahol R jelentése az előbbi — a halogén-illő szénatomos)-alkil-csoport kivételével — és X jelentése klór- vagy előnyösen bróm- vagy jódatom, közömbös szerves oldószerben. A reakció hőmérséklete -5 °C-50 °C, előnyösen 15-20 °C. Az N-védett deglukoteikoplanin-észter-származékból ezután az előbbiekben vázolt vagy egyébként a szakember számára ismert eljárások segítségével eltávolítjuk az N-védőcsoportot.

Példák a megfelelő közömbös szerves oldószerekre a következők: poláris aprotikus oldószerek, amilyen a dimetilformamid, dimetoxietán, hexametil-foszforamid, dimetilszulfoxid, benzol, toluol stb.

Példák a megfelelő hidrogénhalogenid akceptorokra: a tercier szerves aminok — pl. a trietilamin, pikolin stb. —, valamint a szervetlen bázisok, így az alkálifém-hidrogénkarbonátok, például a nátriumvagy a káliumhidrogénkarbonát.

A. oldat: 9:1 25 mmól NaH2P04:acetonitril, 0,1 n NaOH-dal pH 6,0-ra beállítva;

Egy másik eljárás a találmány szerinti vegyületek előállítására abból áll, hogy egy karboxil-aktivált N-védett deglukoteikoplanin-származékot közömbös szerves oldószerben egy megfelelő alkohollal reagáltatunk.

Ez az eljárás különösen hasznos olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R jelentése fenil-, alkii- vagy halogén-alkil-csoport, és általában egy sztérikusan gátolt csoport, amely vegyületek az előbbiekben leírt eljárásokkal nehezen vagy nagyon alacsony kitermeléssel állíthatók elő.

Ezen eljárás szerint N-védett deglukoteikoplanin-észterhez jutunk, amelyből a védőcsoport ismert eljárások segítségével távolítható el. Az N-vé\

\

8

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5